新規細胞機能操作ツールを用いた中枢性疾患発症メカニズムの理解

使用新型细胞功能操作工具了解中枢疾病发生的机制

基本信息

批准号：
21H02752
负责人：
増田隆博
金额：
$ 10.98万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

脳や脊髄といった中枢神経系組織には、多様なマクロファージが存在する。実質内に存在するミクログリアに加え、髄膜や血管周囲空間には脳境界マクロファージ(CAMs)が存在し、それぞれの分布領域において重要な役割を担っていると考えらえれる。その遺伝子発現プロファイルの類似性が大きな足枷となり、これまでそれぞれの機能を正確に分けて解析されてこなかった。本研究は、申請者が独自に開発したミクログリアおよびCAMs特異的な遺伝子改変マウスを用いて、それぞれの細胞種特異的機能操作ツールを作成し、中枢神経系疾患発症時におけるミクログリアおよびCAMsの動態や分布、遺伝子発現プロファイルに関する時空間的情報を正確に把握し、それぞれの細胞機能を明確にすることで、中枢神経系疾患発症への寄与に関する理解を深めることを目的とした。本年度は、特にミクログリアもしくはCAMsの細胞機能を特異的に操作するツール（Cre-loxPシステムを用いた遺伝子制御による機能操作など）の作成を進め、その機能性を確認すること、また新たに開発したfate-mappingツールを用いて中枢神経系疾患時におけるミクログリアおよびCAMsの分布動態を時空間的に解析することを目的とした。その結果、①ミクログリアには影響を与えず、CAMsのみを特異的に消失させることができるツールの開発に成功した。また、神経障害性疼痛モデル動物を用いて解析した結果、予想に反して、CAMsは神経損傷の前後で、その分布パターンに変化は生じなかった。今後は、他の中枢神経系疾患モデル動物を用いた、より詳細な解析を進める。

中枢神经系统组织（例如大脑和脊髓）具有多种巨噬细胞。除了现实中存在的小胶质细胞外，大脑边界（CAM）的宏观（CAM）位于脑膜和血管周围环境中，并且被认为在每个分布区域都起着重要作用。基因表达谱的相似性已成为主要的链状，并且在每个函数的准确分裂中尚未进行分析。在这项研究中，申请人使用小胶质细胞和凸轮特异性遗传修饰的小鼠来创建每个细胞特异性功能操作工具，以及中枢神经系统疾病期间的小胶质细胞和凸轮的动力学。表达曲线准确，并通过阐明每个细胞功能来加深对中枢神经系统发展的贡献的理解。在这个财政年度，我们开发了专门操作小胶质细胞或CAM的细胞功能的工具（例如，使用CRE-LOXP系统通过遗传控制来操纵功能控制），确认其功能和新开发。在中枢神经系统疾病的情况下，使用航天器中的命运映射工具的小胶质细胞和凸轮。结果，（1）开发不影响小胶质细胞的工具，并且可以专门消除CAM。同样，由于分析了神经性疼痛模型动物，CAM在神经原损伤之前和之后没有变化。将来，我们将使用其他中枢神经系统疾病模型动物来促进更详细的分析。