セラミド代謝異常によるニーマン・ピック病C型の病態発症機構の解明と創薬への応用

阐明神经酰胺代谢异常引起的C型尼曼匹克病的病理机制及其在药物发现中的应用

• 批准号: 21H02631
• 负责人: 中村 浩之
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02631/
• 关键词: ニーマン・ピック病C型; セラミド代謝酵素; セラミド代謝

ニーマン・ピック病C型 (NPC) は中枢神経系障害および肝機能障害を主徴とする遺伝病であり、国の難病に指定されている。NPCの発症率は12万人に1人であり、多くの患者が幼少期に発症し、10歳前後で亡くなられる。NPCは細胞内コレステロール輸送を担う蛋白質 (NPC1またはNPC2) の欠損が原因で、細胞内にコレステ ロール及びスフィンゴ糖脂質が蓄積する。NPCの唯一の治療薬ミグルスタットはスフィンゴ糖脂質合成酵素の阻害薬であり、脳内のスフィンゴ糖脂質レベルを減少させ、神経脱落を抑制する。しかしながら、治療効果は限定的であり、より有効な治療戦略の開発が望まれている。本研究ではこれまでに、セラミド代謝酵素の阻害がNPCの治療につながることをNPC細胞やNPCマウスを用いた解析により見出している。そのため、本研究ではセラミド代謝酵素とNPC発症との関連性を解析し、NPCの病態発症機構を解明すること、また、セラミド代謝酵素を阻害する化合物の開発を試み、NPC治療薬を創出することを目指して研究を行っている。本年度は下記の研究成果を得た。・本研究ではこれまで、NPCにおける中枢神経系障害やグリア細胞活性化に対するセラミド代謝酵素の関与をマウスレベルで行ってきた。今年度は、グリア細胞（ミクログリアおよびアストロサイト）の培養細胞において、セラミド代謝酵素がグリア細胞の活性化に関与することを明らかにした。・NPCマウスのセラミド代謝酵素を阻害すると、肝機能障害が抑制されることが明らかになった。・セラミド代謝酵素を阻害する新規化合物を得ることに成功した。

Niemann-Pick的C型C（NPC）是一种遗传疾病，主要涉及中枢神经系统疾病和肝功能障碍，并被指定为一种国家棘手的疾病。 NPC的发生率为12万人中有1人，许多患者在童年时期出现，死亡大约10岁。由于负责细胞内胆固醇转运的蛋白质缺陷，NPC在细胞内积聚。 Miglustat是NPCS的唯一治疗剂，是糖脂果脂合酶的抑制剂，可降低大脑中的糖磷脂水平并抑制神经脱落。但是，治疗作用是有限的，需要开发更有效的治疗策略。在这项研究中，我们先前发现，抑制神经酰胺代谢酶通过分析NPC细胞和NPC小鼠通过分析NPC的治疗。因此，这项研究是为了分析神经酰胺代谢酶与NPC发育之间的关系，阐明NPC中发病机理的机制，并试图开发抑制神经酰胺代谢酶的化合物，从而产生NPC疗法。今年，我们获得了以下研究结果： - 这项研究以前已经在NPC中涉及中枢神经系统疾病中的神经酰胺代谢酶，而小鼠水平的神经胶质细胞激活。今年，我们透露，神经酰胺代谢酶参与培养细胞（小胶质细胞和星形胶质细胞）中神经胶质细胞的激活。 - 已经表明，NPC小鼠中抑制神经酰胺代谢酶会抑制肝功能障碍。 - 我们成功获得了一种新型化合物，该化合物抑制了神经酰胺代谢酶。

项目成果

GCS阻害剤による抗線維化機構の解明

阐明 GCS 抑制剂的抗纤维化机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 池田哲;落石遥;吉田真奈;矢崎亮;大嶋孝志;久留宮慧臣，周元，山﨑綾子，本田拓也，中村浩之
• 通讯作者: 久留宮慧臣，周元，山﨑綾子，本田拓也，中村浩之

The Lipid 2021年10月号（Vol.32 No.2）

《Lipid》2021 年 10 月号（第 32 卷第 2 期）

• 发表时间: 2021
• 作者: Tomoda Fumihiro;Nitta Atsumi;Sugimori Hiroko;Koike Tsutomu;Kinugawa Koichiro;中村浩之
• 通讯作者: 中村浩之

Amyloid Beta-Peptide 25–35 (Aβ_25–35) Induces Cytotoxicity <i>via</i> Multiple Mechanisms: Roles of the Inhibition of Glucosylceramide Synthase by Aβ_25–35 and Its Protection by D609

淀粉样β-肽 25–35 (Aβ_25–35) <i>通过</i>多种机制诱导细胞毒性：Aβ<sub>25–35 抑制葡萄糖神经酰胺合成酶的作用</i> i> sub> 及其 D609 的保护

• DOI: 10.1248/bpb.b21-00204
• 发表时间: 2021
• 期刊: Biological and Pharmaceutical Bulletin
• 影响因子: 2
• 作者: Tang Z;Motoyoshi K;Honda T;Nakamura H;Murayama T
• 通讯作者: Murayama T

Effects of ceramide kinase knockout on lipopolysaccharide-treated sepsis-model mice: Changes in serum cytokine/chemokine levels and increased lethality

神经酰胺激酶敲除对脂多糖治疗的脓毒症模型小鼠的影响：血清细胞因子/趋化因子水平的变化和致死率的增加

• DOI: 10.1016/j.jphs.2022.05.006
• 发表时间: 2022
• 期刊: J Pharmacol Sci
• 影响因子: 3.5
• 作者: Tanaka A;Honda T;Yasue M;Yamazaki R;Hatakeyama H;Hisaka A;Mashimo M;Kohama T;Nakamura H;Murayama T
• 通讯作者: Murayama T

ニーマン・ピック病C型におけるセラミドキナーゼの関与と治療標的としての検討

神经酰胺激酶参与 C 型尼曼-皮克病并考虑作为治疗靶点

• 发表时间: 2022
• 作者: 田内 理紗子;本田 拓也;内海 直也;橋本 直宏;中村 浩之
• 通讯作者: 中村 浩之