人工的酸素付加によるアミロイド動態制御機構の解明

通过人工氧合阐明淀粉样蛋白动力学控制机制

基本信息

批准号：
21H02622
负责人：
堀由起子
金额：
$ 11.15万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02622/
关键词：
脳神経疾患神経科学

项目摘要

アルツハイマー病（AD）の特徴的な病理学的所見は、それぞれAβとタウから構成される2種類のアミロイド蓄積である。これらのアミロイドの形成と蓄積がAD発症の原因であると考えられていることから、Aβおよびタウの凝集抑制あるいはそのクリアランス促進がADの根本的治療に繋がると考えられている。そこでAD治療を目指して、これまでにアミロイドに対して光酸素化触媒と光刺激による人工的な酸素原子付加を検討してきたところ、酸素化AβはAβ凝集阻害能をもち、脳内においてはクリアランスされやすい可能性を見出した。本研究ではその可能性の検証とメカニズムを明らかにすることを目的としている。ADのもう一つの特徴であるタウに着目し、タウの光酸素化の可否と、その効果の検証を行っている。昨年度までに、細胞内に蓄積するタウを標的とするために細胞膜透過性を有する新しい光酸素化触媒を開発し、非侵襲的なin vivoタウ光酸素化に成功し、また酸素化によって脳内タウ蓄積を減少できることを見出していた。そこで、その効果を生化学的および免疫組織学的にさらに詳細に検討することとした。これまで免疫組織学的に解析していたタウ蓄積除去効果について、生化学的手法を用いても光酸素化によって不溶化した脳内タウ量が減少することを明らかにし、光酸素化によるタウクリアランス亢進効果を複数の解析結果から明らかにすることができた。また、活性化ミクログリアの減少、海馬CA3領域における神経細胞数の上昇など、タウ蓄積に付随する病理についても、光酸素化によって改善することを明らかにした。さらに培養細胞を用いた検討結果から、光酸素化によるクリアランス亢進メカニズムとしてオートファジーの関与を示すデータを得つつある。今後さらに詳細な解析を行いたい。

阿尔茨海默病 (AD) 的一个特征性病理发现是两种淀粉样蛋白的积累，每种淀粉样蛋白均由 Aβ 和 tau 组成。由于这些淀粉样蛋白的形成和积累被认为是AD发病的原因，因此认为抑制Aβ和tau蛋白的聚集或促进其清除将导致AD的根本治疗。因此，为了治疗AD，我们迄今为止研究了使用光氧合催化剂和光刺激向淀粉样蛋白人工添加氧原子。我们发现氧化的Aβ具有抑制Aβ聚集的能力，并且在体内被清除。我发现了一个很容易做到的可能性。本研究的目的就是验证这种可能性并阐明其机制。我们以AD的另一个特征tau为中心，正在验证tau的光氧合是否可能及其效果。到去年，我们开发了一种新型光氧合催化剂，可以渗透细胞膜，靶向细胞内积累的tau蛋白，并成功实现了体内非侵入性tau蛋白光氧合，可以减少tau蛋白的积累。因此，我们决定通过生化和免疫组织学更详细地研究其影响。关于去除tau积累的效果，通过免疫组织学分析，我们通过生化方法发现光氧合减少了脑中不溶性tau的量，并且光氧合增加了tau清除率，我们能够从多个分析结果中阐明该效果。他们还发现，与 tau 蛋白积累相关的病理学，例如激活的小胶质细胞的减少和海马 CA3 区域神经元数量的增加，也可以通过光氧合得到改善。此外，根据使用培养细胞的研究结果，我们开始获得表明自噬参与作为增强光氧合清除的机制的数据。我想在未来进行更详细的分析。