宿主因子の制御による重症インフルエンザの新規治療法の研究開発

控制宿主因素研发重症流感治疗新方法

基本信息

批准号：
21H02376
负责人：
大野円実
金额：
$ 8.32万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

2021年度から継続の2022年度の研究において、宿主因子Lectin-like oxidized LDL receptor-1 (LOX-1)が重症インフルエンザによる血液凝固異常を引き起こすことを明らかにし、LOX-1ノックアウトマウスにおいて複数の血液凝固異常パラメータの上昇が抑制されることを確認した。さらに、COV ID-19ハムスターモデルおいてもLOX-1の発現量上昇が見られたことから、LOX-1が多様なウイルス感染症において血液凝固異常を引き起こす可能性が示唆された。さらに、インフルエンザウイルス感染臓器への一部の免疫細胞集団の遊走にLOX-1が必須であることを明らかにした。これまでに用いてきた重症インフルエンザモデルに加え、低ウイルス量を感染させ長期間に渡って感染臓器の経過を観察する系を確立し、野生型マウスとLOX-1ノックアウトマウスにおいてこれを実施したところ、後者において組織修復の遅れが観察された。よって、宿主因子LOX-1はインフルエンザ急性期においては血管内血液凝固異常を引き起こすが、長期的には免疫細胞の遊走などを促進し宿主の生残に寄与する可能性が考えられる。また、一部のリン脂質及びその過酸化代謝物の増加に伴うフェロトーシスがインフルエンザの重症化に関与する可能性を見出し、新たな治療標的及び重症度評価指標として有用であることが示唆された。フェロトーシス阻害剤を用いた実験系を確立し、重症インフルエンザマウスモデルへの適用のための予備試験を開始した。

在从2021年开始的一项2022年的研究中，我们透露，宿主因子凝集素样氧化的LDL受体1（LOX-1）引起的血液凝结异常引起的血液凝结异常，并证实了多种血液凝结异常参数的升高在lox敲除1中抑制。此外，在COV ID-19仓鼠模型中也观察到LOX-1的表达增加，这表明LOX-1可能导致多种病毒感染的血液凝结异常。此外，已经揭示了LOX-1对于将某些免疫细胞种群迁移到感染了流感病毒的器官中至关重要。除了到目前为止使用的严重流感模型外，还建立了一个系统，该系统被低病毒载量感染，以观察长时间的感染器官的进展，并且在野生型小鼠和LOX-1敲除小鼠中进行，并在后者中观察到组织修复。因此，尽管宿主因子LOX-1在流感的急性阶段引起血管内血液凝结异常，但从长远来看，有可能促进免疫细胞的迁移，并有助于宿主的存活。此外，发现与某些磷脂及其过氧化物代谢产物增加有关的铁毒性与流感的严重程度有关，这表明它可作为新的治疗靶标和严重性评估指标有用。建立了使用铁毒性抑制剂的实验系统，并启动了针对严重流感小鼠模型的初步试验。