Synthetic chemistry for the development of oligosaccharide-type sialidase inhibitors

用于开发寡糖型唾液酸酶抑制剂的合成化学

基本信息

批准号：
21H02070
负责人：
平井剛
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は、設計した3-exoSia型2糖誘導体の合成法の改良を中心に検討した。まず、3-exoSia型ドナーの合成法の改善を検討し、鍵反応の改善に成功した。Sia誘導体とマロン酸誘導体のMn(III)による酸化的カップリングは1つ目の鍵反応であったが、これまで30％前後にとどまっていた収率を70％程度にまで改善することに成功した。この際、各種マロン酸誘導体を検討し、後の合成に適したマロン酸ユニットを見出すことにも成功した。本生成物からドナーへの変換を4工程で達成したが、問題となっていたLewis酸条件を用いる脱離基導入を回避できる手法を見出し、効率的なドナー合成を達成した。このドナーを用いたグリコシル化の最適化にも取り組み、従来よりも収率は向上したが、次年度、さらに検討が必要な状況である。しかし、このグリコシル化で2糖構造だけでなく、最終目標であった3糖構造の合成も実現できることを見出した。もう一つの残された課題であった最終工程での3-exoSia構造の構築であるが、脱炭酸的官能基化を考えていたが、最終的に3工程を想定していたこの段階をわずか1工程で達成可能であることを見出し、モデル化合物の合成に成功した。現在、本手法を3糖誘導体に適用するための方法論開発に取り組んでいる。また、確立してきた合成法を利用して合成できる化合物の構造から、新たにシアリダーゼ阻害剤の候補骨格の設計に至った。その新規骨格の合成は、合成中間体の不安定性から非常に合成が困難であったが、最近、その攻略の糸口を見出した。次年度、合成を達成し、阻害活性を評価したい。

今年，我们专注于改善我们设计的3种外观型二糖衍生物的合成方法。首先，我们研究了3-外表型供体的合成方法的改进，并成功改善了关键反应。 MN（III）对SIA衍生物和丙二酸衍生物的氧化偶联是第一个关键反应，但是我们已经成功提高了产量，以前大约30％至70％。目前，研究了各种恶酸衍生物，并且在寻找适合以后合成的丙二酸单位也成功。尽管该产品将该产品转化为捐赠者，但我们发现了一种方法，可以避免使用有问题的刘易斯酸条件引入小组，并实现了有效的供体合成。我们还致力于使用该供体优化糖基化，尽管与上一年相比，收率有所提高，但明年需要进一步考虑。但是，我们发现这种糖基化不仅可以实现二糖结构，而且还可以达到三分糖结构的最终目标。另一个剩下的挑战是在最后一步中构建了三个外观结构，尽管我们正在考虑脱碳功能化，但我们发现，假定为三个步骤的这个阶段可以仅在一步中实现，我们成功地合成了模型化合物。目前，我们正在努力开发一种将此方法应用于三糖衍生物的方法。此外，可以使用已建立的合成方法合成的化合物的结构导致设计了用于唾液酸酶抑制剂的新候选骨架。由于合成中间体的不稳定性，这种新型骨干的合成非常困难，但最近我找到了其策略的线索。明年，我们想实现合成并评估抑制活性。