Synthetic chemistry for the development of oligosaccharide-type sialidase inhibitors

用于开发寡糖型唾液酸酶抑制剂的合成化学

基本信息

批准号：
21H02070
负责人：
平井剛
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は、設計した3-exoSia型2糖誘導体の合成法の改良を中心に検討した。まず、3-exoSia型ドナーの合成法の改善を検討し、鍵反応の改善に成功した。Sia誘導体とマロン酸誘導体のMn(III)による酸化的カップリングは1つ目の鍵反応であったが、これまで30％前後にとどまっていた収率を70％程度にまで改善することに成功した。この際、各種マロン酸誘導体を検討し、後の合成に適したマロン酸ユニットを見出すことにも成功した。本生成物からドナーへの変換を4工程で達成したが、問題となっていたLewis酸条件を用いる脱離基導入を回避できる手法を見出し、効率的なドナー合成を達成した。このドナーを用いたグリコシル化の最適化にも取り組み、従来よりも収率は向上したが、次年度、さらに検討が必要な状況である。しかし、このグリコシル化で2糖構造だけでなく、最終目標であった3糖構造の合成も実現できることを見出した。もう一つの残された課題であった最終工程での3-exoSia構造の構築であるが、脱炭酸的官能基化を考えていたが、最終的に3工程を想定していたこの段階をわずか1工程で達成可能であることを見出し、モデル化合物の合成に成功した。現在、本手法を3糖誘導体に適用するための方法論開発に取り組んでいる。また、確立してきた合成法を利用して合成できる化合物の構造から、新たにシアリダーゼ阻害剤の候補骨格の設計に至った。その新規骨格の合成は、合成中間体の不安定性から非常に合成が困難であったが、最近、その攻略の糸口を見出した。次年度、合成を達成し、阻害活性を評価したい。

今年，我们重点改进了设计的3-exoSia型二糖衍生物的合成方法。首先，我们研究了改进3-exoSia型供体合成方法的方法，并成功改进了关键反应。第一个关键反应是Sia衍生物和丙二酸衍生物与Mn(III)的氧化偶联，我们成功地将产率从30%左右提高到70%左右。此时，我们研究了各种丙二酸衍生物，并成功找到了适合后续合成的丙二酸单元。尽管该产物向供体的转化是通过四个步骤实现的，但我们找到了一种方法，避免了使用路易斯酸条件引入离去基团的问题，并实现了高效的供体合成。我们还致力于使用该供体优化糖基化，尽管与传统方法相比我们能够提高产量，但明年还需要进一步研究。然而，他们发现这种糖基化不仅可以合成二糖结构，还可以合成三糖结构，这是他们的最终目标。另一个剩下的问题是最后一步中3-exoSia结构的构建，但是我们曾经考虑过脱羧功能化，但最终我们不得不缩短这一步，原本打算是3步，他们发现这可以是。一步完成，成功合成了模型化合物。我们目前正在开发一种方法，将该方法应用于三糖衍生物。此外，根据可以使用已建立的合成方法合成的化合物的结构，我们能够设计唾液酸酶抑制剂的新候选骨架。由于合成中间体的不稳定，合成这种新骨架极其困难，但我们最近找到了克服这个问题的方法。我想明年完成合成并评估抑制活性。

项目成果

期刊论文数量（13）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

2-エキソメチレン型β-グルコシドの立体選択的合成法の開発

2-外亚甲基型β-葡萄糖苷立体选择性合成方法的开发

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
○古城真夏;寄立麻琴;平井剛
通讯作者：
平井剛

立体選択的な2’-エキソメチレン型グルコシドの合成法開発

立体选择性2-外亚甲基型葡萄糖苷合成方法的开发

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
〇伊ヶ崎孝洋;寄立麻琴;平井剛
通讯作者：
平井剛

Substrate-type Sialidase Inhibitors Involving Unique Mechanism-based Inhibition Machinery

涉及基于独特机制的抑制机制的底物型唾液酸酶抑制剂

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Go Hirai;Ryo Fukazawa;Keiya Uezono;Kenta Mizui;Makoto Yoritate;Mikiko Sodeoka
通讯作者：
Mikiko Sodeoka

糖ヌクレオチドを模倣した糖転移酵素に対するABPの開発

开发模拟糖核苷酸的糖基转移酶 ABP

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
〇山口昂太;木室佑亮;寄立麻琴;平井剛
通讯作者：
平井剛

Efficient Synthetic Strategy for C-linked α-Galactosylceramide Analogues

C-连接 α-半乳糖神经酰胺类似物的高效合成策略

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Keita Ito;Yoshiyuki Manabe;Taku Aiga;Kazuya Kabayama;Shino Ohshima;Yoshie Kametani;Hiroto Furukawa;Hiroshi Inaba,Kazunori Matsuura;Koichi Fukase;Go Hirai
通讯作者：
Go Hirai