筋内脂質に着目したサルコペニア発症機構の解明と新たな栄養食事療法の創出

以肌内脂质为中心阐明肌肉减少症的发病机制并创造新的营养饮食疗法

基本信息

批准号：
21H00805
负责人：
飯田薫子
金额：
$ 10.73万
依托单位：
Ochanomizu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本年度は以下の成果を得た。１）培養細胞での検討：これまで培養筋細胞に飽和脂肪酸であるパルミチン酸（PA）を負荷するとアポトーシスやミオシン重鎖（MHC）遺伝子の転写障害が生じることを確認してきた。本年度は、筋アポトーシスを抑制しうる食品因子の探索に着手した。アポトーシス誘導因子Baxのプロモーター領域を利用したレポーター遺伝子を作製し、マウス筋芽細胞株C2C12に導入し安定発現細胞株を樹立した。一方MHCの転写障害に関しては、PAがMHC遺伝子発現を制御する転写因子MyoDの転写活性を低下させることを明らかにした。さらにリン酸化部位であるセリン残基に変異を入れたMyoDの強制発現や、各種阻害剤を用い、PAによるMyoD活性低下にはprotein kinase Cによるリン酸化が関与することを明らかとした。２）動物を用いた検討；①ミトコンドリアの主要酵素であるクエン酸合成酵素のヘテロ欠損マウス（CS-KO）および野生型マウスに低糖高脂肪食（LCHFD）を与えると、CS-KOの心臓では野生型と比べ、エネルギー代謝に関わる複数の遺伝子の発現が上昇すること、骨格筋ではその差は認められず、蛋白合成に関わるシグナルが減弱することを明らかにした。さらにこれらのマウスにアンジオテンシンを投与し心臓のエネルギー需要を増加させると、LCHFD摂取時と同様、CS-KOの心臓では野生型と比べエネルギー代謝に関わる複数の遺伝子の発現が上昇し、一方、骨格筋ではI型筋線維を中心とする筋萎縮が生じることを見出した。②食事誘導性肥満マウスに坐骨神経切除を施すことにより肥満サルコペニアモデルマウスの作成を行い、さらにイソフラボンの一種であるdaidzeinを投与し、その効果を検討した。この結果、daidzein投与群では、筋内の脂質量が減少し、神経切除によるI型筋線維の萎縮が軽減する傾向が認められた。

今年，我们获得了以下结果：1）研究培养细胞：我们已经证实，用棕榈酸盐（PA）（饱和脂肪酸）加载培养的肌肉细胞，对肌球蛋白重链（MHC）基因造成凋亡和转录损害。今年，我们开始寻找可以抑制肌肉凋亡的食物因素。使用凋亡诱导子Bax的启动子区域生成一个报告基因，并引入到小鼠成肌细胞细胞系C2C12中以建立稳定的表达细胞系。另一方面，关于MHC的转录疾病，揭示了PA降低了MYOD的转录活性，Myod是调节MHC基因表达的转录因子。此外，在丝氨酸残基（即磷酸化位点）中有突变的强行表达的MYOD，并使用各种抑制剂来揭示蛋白激酶C的磷酸化参与PA减少MYOD活性。 2）使用动物的检查：1）当柠檬酸合酶中异质缺陷的小鼠时，线粒体的主要酶（CS-KO）（CS-KO）和野生型小鼠会获得低糖高脂饮食（LCHFD）的低氧化饮食（LCHFD）时，与CS-KO的心脏相比，多个基因表达的多个基因的表达会增加，而不是野生和野生型的差异，并且是野性的差异，并且是野生型的效果。降低了蛋白质合成的信号。此外，当这些小鼠被施用血管紧张素以增加心脏的能量需求时，与摄入LCHFD的情况一样，与野生型相比，CS-KO心脏中涉及多种基因的表达增加了，而与野生型相比，肌肉肌肉的肌肉呈肌肉纤维类型，以骨骼的肌肉为中心。 2）通过对饮食引起的肥胖小鼠进行坐骨神经切除，然后施用戴兹因（一种类型的异黄酮）来检查肥胖的肌肉减少症小鼠。结果，在大泽蛋白管理组中，倾向于减少肌肉中的脂质量并减少由神经切除术引起的I型肌肉纤维的萎缩。