Osteosarcoma therapeutic strategy targeting anticancer drug resistance by mitochondrial transfer

通过线粒体转移靶向抗癌耐药性的骨肉瘤治疗策略

• 批准号: 20K21659
• 负责人: 國安 弘基
• 金额: $ 3.99万
• 依托单位: Nara Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-07-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K21659/
• 关键词: 薬剤耐性; 幹細胞性; ミトトランスファー; NFｋBシグナル; HKGB1; ミトコンドリア; ミトコンドリアトランスファー; HMGB1; がん細胞; ミトコンドリア移行; 化学療法; 骨肉腫; 間葉系幹細胞

昨年度の検討により、酸化型HMGB1がMSCのミトトランファー活性を高め、ミトトランスファーを受けたCRCの幹細胞性を高め、増殖促進、薬剤耐性を亢進させることが明らかになった。本年度は、酸化型HMGB1の細胞内シグナル経路を検討した。酸化型HMGB1はRAGEを受容体とし、NFｋBシグナル経路を活性化した。NFｋB阻害剤により酸化型HMGB1によるミトトランスファーは抑制され、NFｋBがMSCにおけるミトトランスファーを誘導していることが明らかになった。さらに、ミトトランスファー実行タンパクであるMiro1のプロモーター領域には2か所にNFｋBコンセンサスが存在し、ChIPアッセイによりこれらのコンセンサスがNFｋBによるMiro1発現亢進に関与することが明らかになった。これらのことから、NFｋB阻害剤を用いることでミトトランスファーによる薬剤耐性を解除することが可能であると考えられた。

去年的研究表明，氧化的HMGB1可增加间充质干细胞的有丝分裂活性，增强进行有丝分裂的结直肠癌的干性，并促进增殖和耐药性。今年，我们研究了氧化HMGB1的细胞内信号通路。氧化的HMGB1使用RAGE作为受体并激活NFkB信号通路。氧化的 HMGB1 引起的有丝分裂被 NFkB 抑制剂抑制，表明 NFkB 诱导 MSC 中的有丝分裂。此外，Miro1（一种线粒体转移执行蛋白）的启动子区域存在两个 NFkB 共有序列，ChIP 分析显示这些共有序列参与了 NFkB 增强 Miro1 表达的过程。这些结果表明，通过使用NFkB抑制剂可以消除由线粒体转移引起的耐药性。

项目成果

奈良県立医科大学分子病理学

奈良医科大学分子病理学系

酸化型HMGB1による間葉系幹細胞からのミトコンドリア移行は大腸癌細胞の薬剤耐性をもたらす

氧化的 HMGB1 导致间充质干细胞线粒体迁移导致结直肠癌细胞产生耐药性

• 发表时间: 2023
• 作者: 佐々木里歌;岸真五;森汐莉;谷里奈;國安弘基
• 通讯作者: 國安弘基

HMGB1 regulates mitochondrial transfer from mesenchymal stem cells to cancer cells damaged by 5-fluorouracil

HMGB1 调节线粒体从间充质干细胞转移到 5-氟尿嘧啶损伤的癌细胞

• 发表时间: 2020
• 作者: Sasaki R;Kishi S;Mori S;Fijiwara-Tani R;Sasaki T;Luo Y;Kuniyasu H
• 通讯作者: Kuniyasu H

PDZD8による小胞体-ミトコンドリアの繋留は骨肉腫細胞においてミトコンドリアの活性を制御する

PDZD8 的内质网-线粒体束缚控制骨肉瘤细胞中的线粒体活性

• 发表时间: 2020
• 作者: 岸真吾、森汐莉;谷里奈;森拓也;宮川良博;額賀翔太;川原勲;羅奕;朴木寛容;國安弘基
• 通讯作者: 國安弘基

Dual inhibition of direct metabolic features targets osteosarcoma stem cells.

直接代谢特征的双重抑制针对骨肉瘤干细胞。

• 发表时间: 2021
• 作者: Kishi S;Kanya Honoki K;Mori S;Kuniyasu H;Tanaka Y
• 通讯作者: Tanaka Y