脳内報酬系レプチン－ドパミン連関を介した肥満における過食形成機序

大脑奖励系统中瘦素-多巴胺联系介导的肥胖暴饮暴食机制

基本信息

批准号：
20K11595
负责人：
小山進
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Daiichi University, College of Pharmaceutical Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

2022年度の研究成果として、高脂肪食投与による易肥満マウスにおいては、脳内食報酬系ドパミン神経の興奮が高まることが分かった。マウスを高脂肪食で飼育すると、易肥満（Obesity-Prone）群と肥満抵抗（Obesity-Resistant）群に分かれ、Ob-Pマウスは過食などの食行動異常を示すことが知られているが、その脳内機序は明らかでない。本研究では、Ob-PおよびOb-Rマウスの脳内食報酬系ドパミン神経機能を薬理学的、電気生理学的に解析した。高脂肪食で飼育した雄性ICRマウスから脳スライス標本を作製し、腹側被蓋野（VTA）ドパミン神経の自発活動を細胞外記録した。自発活動は、活動電位電流の発生頻度（FF）を指標とした。D2作動薬（quinpirole）やleptinは、脳スライス標本還流液中に投与した。高脂肪食負荷マウスの体重ヒストグラムより、Ob-PおよびOb-R群を分類した。高脂肪食負荷マウスのVTAドパミン神経は、leptin投与でFFが抑制されるleptin応答神経とFFに変化のないleptin非応答神経に分類できた。肥満の有無とleptin応答により4つに分類したVTAドパミン神経において、quinpirole投与によるFFの抑制を比較した。Ob-Pマウスのleptin非応答神経においては、他の3タイプの神経と比較して、quinpiroleの抑制反応が有意に低下していた。易肥満マウスのVTAドパミン神経の一部は、レプチンによる抑制がなく、D2受容体による自己抑制が減弱するため興奮性が高まることが示唆される。

2022年的一项研究结果发现，在接受高脂肪食物处理的肥胖小鼠中，大脑中食物奖励系统中的多巴胺神经元的兴奋程度增加。当小鼠被喂食高脂肪饮食时，它们被分为易肥胖组和抗肥胖组，已知 Ob-P 小鼠会表现出暴饮暴食等异常饮食行为，但其大脑机制尚不清楚。在这项研究中，我们从药理学和电生理学角度分析了 Ob-P 和 Ob-R 小鼠食物奖励系统的多巴胺神经元功能。从喂食高脂肪饮食的雄性 ICR 小鼠中制备脑切片，并在细胞外记录腹侧被盖区 (VTA) 多巴胺能神经元的自发活动。自发活动通过动作电位电流（FF）的频率来索引。将 D2 激动剂（喹吡罗）和瘦素注入脑切片标本的灌注液中。 Ob-P 组和 Ob-R 组根据高脂肪饮食小鼠的体重直方图进行分类。高脂饮食小鼠的 VTA 多巴胺能神经元可分为瘦素反应性神经元和瘦素非反应性神经元，前者的 FF 被瘦素给药抑制，后者的 FF 保持不变。我们比较了在 VTA 多巴胺能神经元中给予喹吡罗对 FF 的抑制作用，根据是否存在肥胖和瘦素反应将其分为四组。在 Ob-P 小鼠的瘦素无反应神经中，与其他三种类型的神经相比，对喹吡罗的抑制反应显着降低。肥胖小鼠的一些 VTA 多巴胺能神经元不受瘦素抑制，表明 D2 受体的自我抑制减弱，导致兴奋性增加。