Mechanisms of mitochondrial disease suppression and lifespan extension by lactic acid bacteria

乳酸菌抑制线粒体疾病和延长寿命的机制

基本信息

批准号：
20K11553
负责人：
伊藤孝
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ミトコンドリア異常を有するマウス(Ndufs4 KO)において、乳酸の広い濃度域の4種の投与量の経口投与のすべてで健康寿命が延びた。また種々の属種の乳酸菌株8株中6株の投与でも健康寿命が延びた。さらに脳において病理学的検討を行い、小脳・脳幹などの病変部位において、マイクログリアの活性化を乳酸、乳酸菌投与のいずれも軽減することを見出した。細胞外代謝フラックスアナライザー解析において、乳酸濃度依存的に解糖系が阻害され、ミトコンドリア呼吸が数分以内に亢進することを見つけた。乳酸の効果は異なるがん細胞２種で確認されるとともに、ヒトのミトコンドリア病MELASで一般的な変異型mtDNAを有する細胞(143B cybrids)においても同等の傾向が確認され、D-乳酸とL-乳酸のいずれもほぼ同等だった。ミトコンドリア病を発症する遺伝子変異を有する疾患iPS細胞株(Ndufs4 KO、m.8993 T>G100%、 m.8993 T>C100%）を作製した上で、これらと野生型（健常者由来）iPS細胞から線維芽細胞へ分化誘導を行い、解糖系阻害剤投与によるミトコンドリア呼吸能への影響を評価した。疾患iPS細胞と健常者iPS細胞に由来する線維芽細胞において、乳酸投与によりミトコンドリア呼吸能が向上した。神経幹細胞に分化誘導して行った同様の検討においても、乳酸により呼吸能が向上した。こういったミトコンドリア呼吸の向上や神経炎症の軽減が、ミトコンドリア異常マウスにおいて乳酸が寿命を延ばす一端である可能性がある。乳酸の経口投与、もしくは腸内細菌叢による介入でミクログリアで示されるような中枢神経系における炎症を抑制する効果があることは興味深く、今後の解析・進展が期待される。本研究において、ミトコンドリア異常を補完する方法として、微生物やその代謝物の経口投与が有効であるという新たな可能性を提示した。

在线粒体异常（Ndufs4 KO）的小鼠中，口服所有四种剂量的各种浓度的乳酸可延长健康寿命。此外，服用不同属种的八种乳酸菌菌株中的六种也能延长健康寿命。此外，我们在大脑中进行了病理学研究，发现乳酸和乳酸菌的施用减少了小脑和脑干等病变区域的小胶质细胞活化。在细胞外代谢通量分析仪分析中，我们发现糖酵解以乳酸浓度依赖性方式受到抑制，并且线粒体呼吸在几分钟内增强。乳酸的作用在两种不同类型的癌细胞中得到证实，并且在人类线粒体疾病 MELAS 中具有常见突变 mtDNA 的细胞（143B cybrids）中也证实了类似的趋势，两种乳酸几乎相同。创建具有导致线粒体疾病的基因突变的疾病 iPS 细胞系（Ndufs4 KO、m.8993 T>G100%、m.8993 T>C100%）后，我们将其与野生型（源自健康个体）结合起来我们诱导分化为成纤维细胞，并评估了糖酵解抑制剂对线粒体呼吸能力的影响。施用乳酸可改善源自患病 iPS 细胞和健康 iPS 细胞的成纤维细胞的线粒体呼吸能力。在通过诱导分化为神经干细胞进行的类似研究中，乳酸改善了呼吸能力。这些线粒体呼吸的改善和神经炎症的减少可能是乳酸延长线粒体异常小鼠寿命的部分原因。有趣的是，口服乳酸或干预肠道菌群具有抑制中枢神经系统炎症的作用，正如小胶质细胞所显示的那样，预计未来的分析和进展。在这项研究中，我们提出了一种新的可能性，即口服微生物及其代谢物是补偿线粒体异常的有效方法。