Engineering in vitro model of sensory-motor-muscle circuit with functional corticospinal tract for neurodegenerative disease

具有功能性皮质脊髓束的感觉运动肌肉回路体外工程模型用于治疗神经退行性疾病

基本信息

批准号：
20K20178
负责人：
大崎達哉
金额：
$ 2.75万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、運動神経細胞が細胞死を引き起こすことにより、全身の筋肉が動かなくなる神経変性疾患である。日本では、1974年に難治性疾患の特定疾患に認定され、原因究明に向けて動物実験などの研究が行われてきた。その結果、様々な遺伝子変異と発症の関連性について明らかになりつつあるが、ALSの発症メカニズムは解明されておらず、根本的な治療方法は未だ存在しない。近年、ヒトの体から採取した運動ニューロンや骨格筋細胞をシャーレ上で培養する、2次元in vitro毒性試験法が確立しつつある。この手法は、モデル動物からヒトの単一細胞へと評価対象を移すことで、生命現象をある程度把握することを可能にした。特にiPS細胞から作製されるオルガノイドと呼ばれる三次元の組織体は、その発生学的な家庭を模倣しその構造や機能をよく再現するモデルとして有効である。しかし、生体の構造は複雑で、単一細胞の挙動は本来の生命現象とは大きく異なるという問題がある。特に、運動神経、感覚神経、骨格筋細胞などの様々な細胞が複雑に絡み合う「脳・脊椎運動回路」の実現のためには、従来の2次元の培養系では、正確に生体内の動態を再現することは不可能である。このことが、これまでの創薬を困難なものにしてきた。これは単一のオルガノイドを作製することだけでも再現不可能であり、組織感の相互作用を再現し理解することが必要である。本研究の目的は、運動に関わる組織、具体的には、運動と感覚神経回路、筋肉組織、更にはシュワン細胞からなる「３D脳・脊椎統合運動回路モデル」をオルガノイド技術を応用することによって生体外で作製し、ALS病理のメカニズムの一端を解明することである。

肌萎缩性外侧硬化症（ALS）是一种神经退行性疾病，可防止体内由于运动神经元引起细胞死亡而使体内运动的肌肉移动。在日本，它被认为是1974年的特定顽固疾病的特定疾病，并且已经进行了动物实验来确定原因。结果，各种遗传突变和发作之间的关系变得越来越清晰，但是ALS发育的机制尚未澄清，尚无基本治疗方法。近年来，已经建立了二维体外毒性测试方法，其中运动神经元和从人体收集的骨骼肌细胞在培养皿上培养。这项技术使我们能够通过将评估目标从模型动物转移到单个人类细胞来理解一定程度的生活现象。特别是，由IPS细胞产生的三维器官是模仿胚胎屋并很好地复制其结构和功能的模型。但是，生物体的结构很复杂，单个细胞的行为与原始生命现象大不相同。特别是，为了实现“脑脊柱运动电路”，其中各种细胞（如运动神经，感觉神经和骨骼肌细胞）以复杂的方式交织在一起，因此不可能使用常规的二维培养系统准确地重现体内的动力学。这使得迄今为止的药物发现很困难。这不能通过简单地创建单器官来再现，并且有必要再现和了解组织感觉的相互作用。这项研究的目的是创建一个“ 3D脑脊柱整合运动电路模型”，该模型由运动，特别是运动和感觉神经回路，肌肉组织甚至Schwann细胞组成，通过应用器官技术阐明ALS病理学机制的一部分，可以在体外进行体外。

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Complex Activity and Short-term Memories in Reciprocally Connected Cerebral Organoids

相互连接的大脑类器官中的复杂活动和短期记忆

DOI：
10.1101/2021.02.16.431387
发表时间：
2021
期刊：
bioRxiv
影响因子：
0
作者：
Osaki Tatsuya;Ikeuchi Yoshiho
通讯作者：
Ikeuchi Yoshiho

Three-Dimensional Motor Nerve Organoid Generation

三维运动神经类器官生成

DOI：
10.3791/61544
发表时间：
2020
期刊：
Journal of Visualized Experiments
影响因子：
0
作者：
Osaki Tatsuya;Chow Siu Yu A.;Nakanishi Yui;Hernandez Joel;Kawada Jiro;Fujii Teruo;Ikeuchi Yoshiho
通讯作者：
Ikeuchi Yoshiho

Advanced Complexity and Plasticity of Neural Activity in Reciprocally Connected Human Cerebral Organoids

相互连接的人类大脑类器官中神经活动的高级复杂性和可塑性