虚血に対する神経ペプチドPACAPの神経保護作用の分子機構

神经肽PACAP抗缺血神经保护作用的分子机制

基本信息

批准号：
20K09316
负责人：
平林敬浩
金额：
$ 2.66万
依托单位：
湘南医療大学 (2021-2022)Hoshi University (2020)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド (Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide, PACAP)は主に神経組織で発現しており、生体内では下垂体ホルモン分泌のほか、アドレナリン分泌、インシュリン分泌、涙液・汗・唾液分泌促進作用などの多様な機能を担っている。近年、我々は脳虚血・脳梗塞モデル、脊髄損傷モデルといった神経傷害モデル動物を用いた研究を行い、PACAPはその3種の受容体 (PAC1-R, VPAC1-R, VPAC2-R)を介して神経細胞死抑制作用を有することを明らかにしてきたが、その詳細な分子制御機構は未解明な点が多い。そこで本研究では脳虚血によって引き起こされる神経細胞死に対するPACAPの抑制作用における分子機構を明らかにすることを目的としてPACAP受容体遺伝子ノックアウトマウスを作製し、同マウスから単離した神経細胞および同マウスを用いた解析を行い将来的にPACAP作用を応用した虚血性神経細胞死を防御することが可能な新規予防治療薬の開発を目指す。当該年度は野生型マウス脳から単離した神経細胞に虚血状態を模した神経細胞死を誘導した際のPACAPによる細胞死抑制作用について受容体アンタゴニストを用いて検討すると共に、PACAP受容体遺伝子ノックアウトマウスの脳から単離した神経前駆細胞を用いて同様の解析を行い、同作用におけるPACAP受容体を同定した。また、PACAPによる神経細胞死抑制機構の詳細を明らかにするためにDNAarrayを用いた解析を進めている。

垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）主要在神经组织中表达，在体内不仅参与垂体激素的分泌，还参与肾上腺素的分泌、胰岛素的分泌、泪液和汗液的分泌。・发挥多种功能，例如如促进唾液分泌。近年来，我们利用脑缺血/梗死模型、脊髓损伤模型等神经损伤模型动物进行研究，发现PACAP对神经元细胞死亡有抑制作用，虽然已揭示该药物对神经元细胞死亡有抑制作用，但详细分子控制机制仍然很大程度上未知。因此，在本研究中，我们创建了 PACAP 受体基因敲除小鼠，旨在阐明 PACAP 对脑缺血引起的神经细胞死亡的抑制作用的分子机制。未来通过应用 PACAP 行动而死亡。本财年，我们将使用受体拮抗剂来研究PACAP在模拟野生型小鼠大脑中分离的神经元的缺血状态诱导神经细胞死亡时对细胞死亡的抑制作用，同时我们还将进行PACAP受体基因的研究使用从小鼠大脑中分离的神经祖细胞进行了类似的分析，并鉴定了负责这种作用的 PACAP 受体。此外，我们正在使用DNAarray进行分析，以阐明PACAP抑制神经元细胞死亡的机制的细节。