遺伝性不整脈を呈する変異体Nav1.5チャネルに対する揮発性麻酔薬の修飾作用

挥发性麻醉剂对表现出遗传性心律失常的突变 Nav1.5 通道的修饰作用

基本信息

批准号：
20K09241
负责人：
福島豊
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Shiga University of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

先天性QT延長症候群(先天性LQT)やBrugada症候群などの遺伝性不整脈は、心臓イオンチャネルタンパク質の発現をコードする遺伝子の変異に伴ってイオンチャネルの様々な機能異常が惹起されることで起こる。揮発性麻酔薬はQT時間を延長するため、これらの遺伝性不整脈を有する患者に対する使用は、QT時間のさらなる延長やTorsades de Pointesの誘発を生じる可能性がある。しかし、遺伝性不整脈の原因となる変異体チャネルに対する揮発性麻酔薬の修飾作用についての報告は限られている。本研究は、LQT3やBrugada症候群の原因となるNav1.5チャネルの変異体に対する揮発性麻酔薬の修飾作用を明らかにすることを目的としている。LQT3はNav1.5チャネルの遺伝子変異により、late Na+ currentが増大することでQT時間が延長する。2022年度は、LQT3の原因遺伝子として報告のあるSCN5A-N1774Dを用いて、Nav1.5チャネルのlate Na+ currentに対する揮発性麻酔薬セボフルランの効果を検討した。SCN5A-N1774Dを用いて作成された変異Nav1.5(Nav1.5-N1774D)チャネルは野生型Nav1.5チャネルに比べてlate Na+ currentが増大した。セボフルラン4%は野生型及びNav1.5-N1774Dチャネルのピーク電流にはほとんど抑制作用を示さなかったが、Nav1.5-N1774Dチャネルのlate Na+ currentを有意に抑制した。

先天性长QT综合征（先天性LQT）和Brugada综合征等遗传性心律失常是由编码心脏离子通道蛋白表达的基因突变引起的离子通道各种功能异常引起的。由于挥发性麻醉剂会延长 QT 时间，因此在患有这些遗传性心律失常的患者中使用挥发性麻醉剂可能会导致 QT 时间进一步延长并诱发尖端扭转型室速。然而，关于挥发性麻醉剂对导致遗传性心律失常的突变通道的调节作用的报道有限。本研究旨在阐明挥发性麻醉剂对导致 Brugada 综合征的 LQT3 和 Nav1.5 通道变异的改变作用。 LQT3 Nav1.5 通道的基因突变会增加晚期 Na+ 电流，导致 QT 时间延长。 2022 年，我们使用 SCN5A-N1774D 研究了挥发性麻醉剂七氟烷对 Nav1.5 通道晚期 Na+ 电流的影响，该基因已被报道为 LQT3 的致病基因。与野生型 Nav1.5 通道相比，使用 SCN5A-N1774D 创建的突变体 Nav1.5 (Nav1.5-N1774D) 通道增加了晚期 Na+ 电流。 4%七氟醚对野生型和Nav1.5-N1774D通道的峰值电流几乎没有抑制作用，但显着抑制Nav1.5-N1774D通道的晚期Na+电流。