細胞老化に焦点を当てた、老人性難聴の治療法の開拓

开发一种针对细胞衰老的老年性耳聋治疗方法

基本信息

批准号：
20K18286
负责人：
土橋奈々
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K18286/
关键词：
老人性難聴細胞老化内耳障害難聴

项目摘要

老人性難聴は1500万人を超す罹患者を持ち、聴力低下そのものに加え、社会的影響も甚大な疾患である。酸化ストレスの蓄積がその原因と推測されるも、病態解明はなかなか進まず、確立された根本的治療法はない。近年の研究から、老化細胞の蓄積が加齢性疾患の発症に強く関与することが明らかとなってきた。本研究では、細胞老化の観点から老人性難聴の病態解明、治療に繋げることを目的とし、内耳老化モデルマウスや老化細胞除去マウスを用いて、老化細胞除去の聴力に与える影響を明らかにするとともに、より効果的な難聴予防・治療のために老化細胞の分泌機能に着目した解析を行う。老化細胞が増加したマウスに、抗酸化酵素の投与を行うと難聴の進行を妨げる可能性を示唆する報告があるが、細胞老化の聴覚に対する直接の因果関係を示すには至っていない。また、近年、国内外において老化細胞を除去するセノリティック薬などの開発により、動脈硬化などの加齢性疾患で、老化細胞の除去による症状や所見の改善といった成果が認められている。しかし老人性難聴の病態の首座である内耳障害についてはいまだ細胞老化の意義が明らかとなっていない。本研究では、まず、老化促進マウスSAMP8とそのコントロールであるSAMRマウスを用いて、それぞれの経時的な聴力の変化を評価し、ともに内耳における加齢による老化細胞の蓄積を確認する。老化関連マーカーの検出をおこない、正常細胞から老化細胞へ移行したことを評価する。次に老化細胞が検出され、聴力低下を認めたマウスに対して老化細胞に選択的細胞死を誘導する活性をもつセノリティック薬を投与する。セノリティック薬投与により内耳の老化細胞が除去されるかを形態学的に確認し、聴力が改善するかどうかを検証し、細胞老化と老人性難聴の関連を検討する計画である。

老年性耳聋影响着超过1500万人，除了听力损失本身之外，它还是一种具有严重社会影响的疾病。氧化应激的积累被怀疑是其原因，但阐明病理学的进展缓慢，并且没有既定的根本治疗方法。最近的研究表明，衰老细胞的积累与年龄相关疾病的发生密切相关。在本研究中，我们旨在从细胞衰老的角度阐明老年性耳聋的病理学，并将其与治疗联系起来。我们将使用内耳衰老模型小鼠和已去除衰老细胞的小鼠来阐明去除衰老细胞对老年性耳聋的影响。听力能力方面，我们将针对衰老细胞的分泌功能进行分析，以便更有效地预防和治疗听力损失。有报告表明，对衰老细胞增多的小鼠施用抗氧化酶可能会减缓听力损失的进展，但尚未证明细胞衰老与听力之间存在直接因果关系。此外，近年来，日本国内外开发出去除衰老细胞的抗衰老药物，通过去除衰老细胞，改善了动脉硬化等与年龄相关的疾病的症状和发现。然而，细胞衰老在内耳疾病中的重要性仍不清楚，内耳疾病是老年性耳聋的主要原因。在本研究中，我们将首先使用加速衰老的小鼠 SAMP8 及其对照 SAMR 小鼠评估听力随时间的变化，并确认内耳中由于衰老而积累的衰老细胞。检测与衰老相关的标记物并评估从正常细胞到衰老细胞的转变。接下来，检测衰老细胞，并对听力损失的小鼠施用具有诱导衰老细胞选择性细胞死亡活性的衰老药物。该计划的目的是从形态学上确认抗衰老药物是否可以去除内耳中的衰老细胞，验证听力是否有所改善，并检查细胞衰老与老年性耳聋之间的关系。