Molecular Genetics of Human Disorders Associated with Defects in Nuclear Envelopes

与核膜缺陷相关的人类疾病的分子遗传学

基本信息

批准号：
20K08624
负责人：
塚口裕康
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kansai Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

【背景】近年核膜機能や構造異常が、ネフローゼ、心筋症、神経発達障害などのさまざまなヒト疾患の原因となることが注目されている。核膜孔を介する核-細胞質間の輸送や、核膜を支える細胞骨格は、細胞の分化・生存など生命活動に必須の役割を担う。先行研究において、核膜孔複合体を構成するヌクレオポリンNUP107, NUP133のbiallelic 変異により、巣状分節性糸球体硬化症や、中枢神経形成異常が起こることを報告した(Am J Hum Genet 2015, Annual Neurol 2018）。しかしヌクレオポリン遺伝子の変異による疾患群、いわゆるNucleoporinopathyは、表現型(臓器特異性,重症度)は多様性に富み、複数の分子間の相互作用や、シグナル伝達のクロストーク等、まだ未解決の機序の関与が想定される。【目的】本研究では「核膜がどのように細胞の分化、器官形成、生命維持に関わるか?」という疑問について、ヒト患者家系のサンプルを用いて遺伝学的解析を行い、病態の解明に取り組む。とくに腎疾患に限定せず、終末分化細胞であるために再生困難で、細胞死に至りやすい、神経細胞、心筋細胞、ポドサイトなどを主座とする疾患群の遺伝子変異を探査し、Nucleoporinopathyに共通する生命現象を明らかにする。【方法】核膜異常が関与しうる“3主要疾患群”(糸球体硬化症、心筋症、神経発達障害）における、核膜関連遺伝子について次世代シークエンサを用いて、全ゲノム or エクソン解析を行い、病因変異を網羅的に探索する。病因性がはっきりしないVUSについては、培養細胞を用いたトランスフェクションを行い、細胞の形態的変化を観察、さらに生化学的にもシグナル伝達系の変化を調べる。また遺伝子編集疾患モデルマウスを用いて個体レベルでの病態機序を解析する。

[背景] 近年来，核膜功能和结构异常作为肾病、心肌病、神经发育障碍等多种人类疾病的病因引起了人们的关注。通过核孔和支持核膜的细胞骨架在细胞核和细胞质之间进行运输，在细胞分化和生存等生命活动中发挥着重要作用。在之前的一项研究中，我们报道了构成核孔复合体的核孔蛋白 NUP107 和 NUP133 的双等位基因突变会导致局灶节段性肾小球硬化和中枢神经系统发育不良（Am J Hum Genet 2015，Annual Neurol 2018）。然而，所谓的核孔蛋白病，即一组由核孔蛋白基因突变引起的疾病，具有多种多样的表型（器官特异性、严重程度），并且多分子之间的相互作用和信号转导串扰尚未解决。涉及到一个机制。 [目的] 在本研究中，我们将使用来自人类患者家族的样本进行遗传分析，以回答“核膜如何参与细胞分化、器官形成和生命支持？”的病理学工作。特别是，我们不仅限于肾脏疾病，而是探索主要位于神经细胞、心肌细胞、足细胞等的疾病的基因突变，这些细胞是终末分化细胞，难以再生，容易发生细胞损伤。死亡，这是核孔蛋白病的常见现象。 [方法]利用新一代测序仪，对可能与核膜异常相关的“三大疾病群”（肾小球硬化症、心肌病和神经发育障碍）中的核膜相关基因进行全基因组或外显子分析。全面寻找致病突变。对于病因不明的VUS，我们使用培养细胞进行转染，观察细胞的形态变化，并通过生化检查信号转导系统的变化。我们还将使用基因编辑的疾病模型小鼠在个体水平上分析病理机制。

项目成果

期刊论文数量（25）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Serum Brain-Derived Neurotrophic Factor and Myostatin Levels Are Associated With Skeletal Muscle Mass in Kidney Transplant Recipients

血清脑源性神经营养因子和肌肉生长抑制素水平与肾移植受者的骨骼肌质量相关

DOI：
10.1016/j.transproceed.2021.04.021
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0.9
作者：
Koito Yuya;Yanishi Masaaki;Kimura Yutaka;Tsukaguchi Hiroyasu;Kinoshita Hidefumi;Matsuda Tadashi
通讯作者：
Matsuda Tadashi

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