心筋傷害ストレスに対する線維芽細胞の活性化制御におけるSTAT/SOCSの役割

STAT/SOCS 在调节成纤维细胞活化以应对心肌损伤应激中的作用

基本信息

批准号：
20K08481
负责人：
安川秀雄
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kurume University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

平滑筋特異的SOCSノックアウトマウスの表現系の解析これまでに、平滑筋特異的SOCSノックアウトマウス(SOCS3-smKOマウス)は、野生型マウス(WTマウス)と比べ、生後6ヶ月以降に体重が優位に低下すること、優位に血圧が低下すること、心臓・体重比が優位に増大すること、優位な心筋間質の線維化と心外膜の肥厚を認めること、心エコーによる解析で、生後3ヶ月より、拡張能の低下を認めるようになることなどを明らかにしていた。また、Interleukin-6 (IL-6)投与後の心臓におけるSTAT3のリン酸化を免疫染色では、alpha-SMA陽性の平滑筋細胞よりはER-TR7陽性の繊維芽細胞において優位にSTAT3のリン酸化の亢進を認めた。さらに、生後 6ヶ月以降に、血中CRPは有意差を認めないが、血中IL-6がWTマウスに比べ優位に高く、アルブミンが優位に低いことが確認された。心筋間質の線維化と心外膜の肥厚の機序を明らかにするために、線維化関連遺伝子のPCRアレイ解析を行ったところ、CTGF、PDGFbやTGFファミリー遺伝子の優位な発現上昇を認めた。このように、SOCS3-smKOマウスは、加齢に伴い心臓の線維化が亢進し心外膜肥厚と拡張障害を来しカヘキシー様の病態を呈することが明らかになった。繊維芽細胞特異的SOCS3欠損マウスにおける梗塞後心不全モデルの解析タモキシフェン誘導型Creマウスを用いて繊維芽細胞特異的SOCS3欠損マウス(SOCS3-fibKOマウス)を作成し、左前下降枝結紮により梗塞後心不全モデルを作成した。WTマウスに比べ死亡率に差はなかった。SOCS3-fibKOマウスは、梗塞後の左室・体重比が優位に小さく、心エコーによる左室リモデリングも抑制される傾向であった。シリウスレッド染色で梗塞巣の心筋線維化の亢進を認め、残存心筋が多い傾向であった。

平滑肌特异性SOCS敲除小鼠的表型分析此前，平滑肌特异性SOCS敲除小鼠（SOCS3-smKO小鼠）在6个月龄下降后比野生型小鼠（WT小鼠）具有体重优势。从 3 个月大起，超声心动图分析显示血压显着下降，心脏与体重之比显着增加，心肌间质纤维化和心外膜增厚显着。患者开始注意到舒张压下降。能力。此外，给予白细胞介素6（IL-6）后心脏中STAT3磷酸化的免疫染色显示，与α-SMA阳性平滑肌细胞相比，STAT3磷酸化在ER-TR7阳性成纤维细胞中更显着增加。。此外，6月龄后，虽然血液CRP没有显着差异，但证实血液IL-6显着高于WT小鼠，白蛋白显着低于WT小鼠。为了阐明心肌间质纤维化和心外膜增厚的机制，我们对纤维化相关基因进行了PCR阵列分析，发现CTGF、PDGFb和TGF家族基因的表达显着增加。因此，研究表明，SOCS3-smKO 小鼠由于心脏纤维化随着年龄的增长而增加，从而表现出恶病质样病理，导致心外膜增厚和舒张功能障碍。成纤维细胞特异性 SOCS3 缺陷小鼠的梗死后心力衰竭模型分析使用他莫昔芬诱导的 Cre 小鼠创建成纤维细胞特异性 SOCS3 缺陷小鼠（SOCS3-fibKO 小鼠），通过结扎来创建梗死后心力衰竭模型。创建左前降支。与WT小鼠相比，死亡率没有差异。 SOCS3-fibKO 小鼠梗死后左心室与体重之比明显较小，超声心动图测量的左心室重构往往受到抑制。天狼星红染色显示梗死区心肌纤维化加重，并有残留心肌增多的趋势。

项目成果

期刊论文数量（11）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

High Salt Intake Worsens Aortic Dissection in Mice

高盐摄入会加重小鼠的主动脉夹层

DOI：
10.1161/atvbaha.119.313336
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Nishida Norifumi;Aoki Hiroki;Ohno;Nishihara Michihide;Furusho Aya;Hirakata Saki;Hayashi Makiko;Ito Sohei;Yamada Hiroshi;Hirata Yuichiro;Yasukawa Hideo;Imaizumi Tsutomu;Tanaka Hiroyuki;Fukumoto Yoshihiro
通讯作者：
Fukumoto Yoshihiro

Genetic deletion of interleukin-22 prevents angiotensin II-induced cardiac diastolic dysfunction in mouse.

IL-22 的基因缺失可预防血管紧张素 II 诱导的小鼠心脏舒张功能障碍。

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
1.Yamamoto M; Yasukawa H; Takahashi J; Nohara S; Sasaki T; Shibata T; Yanai T; Okabe K; Akagaki D; Fukumoto Y
通讯作者：
Fukumoto Y

SOCS3 deficiency in cardiomyocytes elevates sensitivity of ischemic preconditioning that synergistically ameliorates myocardial ischemia reperfusion injury.

心肌细胞中 SOCS3 的缺乏会提高缺血预处理的敏感性，从而协同改善心肌缺血再灌注损伤。

DOI：
10.1371/journal.pone.0254712
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
3.7
作者：
Nohara S; Yamamoto M; Yasukawa H; Nagata T; Takahashi J; Shimozono K; Yanai T; Sasaki T; Okabe K; Shibata T; Akagaki D; Mawatari K; Fukumoto Y
通讯作者：
Fukumoto Y

Multidisciplinary team-based palliative care for heart failure and food intake at the end of life.

基于多学科团队的临终心力衰竭和食物摄入的姑息治疗。

DOI：
10.3390/nu13072387
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
5.9
作者：
Shibata T; Mawatari K; Nakashima N; Shimozono K; Ushijima K; Yamaji Y; Tetsuka K; Murakami M; Okabe K; Yanai T; Nohara S; Takahashi J; Aoki H; Yasukawa H; Fukumoto Y
通讯作者：
Fukumoto Y

加齢に伴う心臓の線維化と拡張能における非心筋細胞のSOCS3の役割

非心肌细胞 SOCS3 在年龄相关心脏纤维化和舒张能力中的作用