代謝に制御されるエピゲノムに着目した精巣形成不全症発症の分子基盤の解明

阐明睾丸发育不全发育的分子基础，重点关注代谢调节的表观基因组

• 批准号: 20K08255
• 负责人: 藤澤 泰子
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08255/
• 关键词: 胎児期低栄養環境; DOHaD; 精巣異形成症候群; 男性不妊; 胎生期低栄養環境; 胎生期低アンドロゲン; 酸化ストレス; アポトーシス; 胎生期低栄養; 胎児期低栄養

本研究の目的は、胎生期低栄養に起因する男性生殖器系疾患発症のメカニズムを解明することである。野生型B6マウスによる母獣摂餌制限を行い、胎児期に低栄養環境におかれたオスマウスにおいて、胎児精巣でのテストステロン低下と生後６週での精子数の減少を明らかにした。本年度行ったことは以下である。１. 胎仔ラディッヒ細胞への栄養制限の影響に関する研究を継続した。胎仔型ライディッヒ細胞特異的にEGFP を発現するトランスジェニックマウス(Ad4BP/SF-1-EGFPマウス)を利用し、胎生期栄養制限マウスモデルの胎仔精巣からセルソーティングによりライディッヒ細胞を単離し、全ゲノムメチル化解析を行い、さらにマイクロアレイによる網羅的遺伝子発現解析で有意に変動を認めた遺伝子におけるメチル化パターンの解析を進めている。２. 胎児期の低栄養環境と生後の精子数低下との関連について、精巣生殖細胞におけるアポトーシス亢進が明らかになった（TUNNEL染色陽性細胞の増加）。その背景として、酸化ストレス亢進の関与が考えられたため（遺伝子発現パターン）、酸化ストレス関連マーカーの解析等を進めている。３. 胎児期低栄養環境による男性生殖器系疾患発症が、遺伝的背景により促進されるかどうかを検証するために、性分化疾患モデルマウスであるMamld1 KOマウスを用いた母獣摂餌制限実験を進めている。

本研究的目的是阐明胎儿营养不良引起的男性生殖系统疾病的发生机制。在野生型 B6 小鼠受到母体食物限制并在胎儿期置于营养不良环境中的雄性小鼠中，我们发现胎儿睾丸中的睾酮水平下降，出生后 6 周精子数量减少。以下是我们今年所做的事情。 1.我们继续研究营养限制对胎儿Radidig细胞的影响。使用在胎儿Leydig细胞中特异性表达EGFP的转基因小鼠（Ad4BP/SF-1-EGFP小鼠），通过细胞分选从胎儿营养限制小鼠模型的胎儿睾丸中分离Leydig细胞，并且全基因组甲基化此外，我们正在利用微阵列对基因的甲基化模式进行分析，这些基因在综合基因表达分析中发现有显着的变化。 2. 关于胎儿期营养不良的环境与出生后精子数量减少之间的关系，发现睾丸生殖细胞凋亡增加（TUNNEL染色阳性细胞增加）。由于其背景被认为与氧化应激增加（基因表达模式）有关，因此我们正在继续分析氧化应激相关标记物。 3.为了验证胎儿期营养不良导致的男性生殖系统疾病的发生是否是由遗传背景促进的，我们使用性分化疾病模型小鼠Mamld1 KO小鼠进行了母体喂养限制实验。

项目成果

Intrauterine hyponutrition reduces fetal testosterone production and postnatal sperm count in the mouse.

子宫内营养不良会降低小鼠胎儿睾酮的产生和产后精子数量。

• DOI: 10.1210/jendso/bvac022
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 4.1
• 作者: Fujisawa Y; Ono H; Konno A; Yao I; Itoh H; Baba T; Morohashi K; Katoh;Ogata T.
• 通讯作者: Ogata T.

基礎研究におけるDOHaD

DOHaD 基础研究

• 发表时间: 2021
• 作者: 藤澤泰子

Intrauterine hyponutrition reduces fetal testosterone production and postnatal sperm count in the mouse.

子宫内营养不良会降低小鼠胎儿睾酮的产生和产后精子数量。

• DOI: 10.1210/jendso/bvac022
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 4.1
• 作者: Fujisawa Y; Ono H; Konno A; Yao I; Itoh H; Baba T; Morohashi K; Katoh;Ogata T.
• 通讯作者: Ogata T.

Microdeletion at ESR1 Intron 6 (DEL_6_75504) Is a Susceptibility Factor for Cryptorchidism and Hypospadias.

ESR1 内含子 6 (DEL_6_75504) 的微缺失是隐睾和尿道下裂的易感因素。

• DOI: 10.1210/clinem/dgad187
• 发表时间: 2023
• 作者: Masunaga Y; Fujisawa Y; Massart F; Spinelli C; Kojima Y; Mizuno K; Hayashi Y; Sasagawa I; Yoshida R; Kato F; Fukami M; Kamatani N; Saitsu H; Ogata T.
• 通讯作者: Ogata T.

子宮内低栄養はマウスの胎児期のテストステロン産生と出生後の精子数を減少させる

宫内营养不良会降低小鼠胎儿睾酮的产生和产后精子数量

• 发表时间: 2022
• 作者: 藤澤泰子;小野裕之;紺野在;矢尾育子;伊東宏明;馬場崇;諸橋憲一郎;福井由宇子;宮戸真美;深見真紀;緒方勤
• 通讯作者: 緒方勤