miRNA administration therapy for Rett syndrome model mice

Rett综合征模型小鼠的miRNA给药治疗

• 批准号: 20K08224
• 负责人: 中山 敦雄
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Institute for Developmental Research Aichi Developmental Disability Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08224/
• 关键词: Mecp2; レット症候群; 遺伝子治療; オリゴデンドロサイト; AAVベクター; モデルマウス; Rett症候群; マウスモデル; miRNA

レット症候群遺伝子治療の実現に向けて、miRNA補充によりモデル動物であるMecp2ノックアウト（KO）マウスを用いた動物実験を計画した。予備実験としてまずMecp2KOマウス（Mecp2-/y）にMecp2プロモーターで駆動されるMecp2発現ベクターの導入を行なったが、治療効果は見られず生後８週程度で全てのマウスが死に絶える状態であった。このため当初の計画を修正し、Mecp2KOマウスの寿命を伸ばすためにMecp2発現を制御する適切なプロモーターを検討することとした。我々はこのモデルマウスが神経所見を示さずに生後８週程度で死亡することと、これまでのオリゴデンドロサイトでのMecp2の重要性を示した論文（Nguyen et al, J Neurosci 2013、Sharma et al, J Mol Neurosci 2015）に着目し、オリゴデンドロサイトを標的とした遺伝子治療ベクターを構築し、その有用性を検討した。令和４年度は引き続き、この遺伝子治療によるKOマウスの寿命延長効果の検討を進めた。CNPプロモーターによりMecp2をオリゴデンドロサイト特異的に発現させるアデノ随伴ウイルスベクターを眼窩静脈から全身性に投与し、生後１５週まで寿命を延長させることができた。このベクターは大量に投与してもこれまで副反応は認めていない。

为了实现Rett综合征的基因治疗，我们计划使用Mecp2敲除（KO）小鼠作为模型动物，通过补充miRNA进行动物实验。作为初步实验，我们首先将Mecp2启动子驱动的Mecp2表达载体导入Mecp2KO小鼠（Mecp2-/y）中，但没有观察到治疗效果，所有小鼠在出生后约8周时死亡。因此，我们修改了原来的计划，决定研究合适的控制Mecp2表达的启动子，以延长Mecp2KO小鼠的寿命。我们发现该小鼠模型在出生后 8 周左右死亡，没有显示任何神经学发现，并且之前的论文显示了 Mecp2 在少突胶质细胞中的重要性（Nguyen 等人，J Neurosci 2013，Sharma 等人，J Mol Neurosci 2015），我们构建针对少突胶质细胞的基因治疗载体并检查了其有效性。 2020财年，我们继续研究这种基因疗法对延长KO小鼠寿命的影响。通过眼眶静脉全身注射使用CNP启动子在少突胶质细胞中特异性表达Mecp2的腺相关病毒载体，寿命可延长至出生后15周。迄今为止，即使大量施用该载体，也未观察到副作用。

项目成果

STK25 and MST3 Have Overlapping Roles to Regulate Rho GTPases during Cortical Development

STK25 和 MST3 在皮质发育过程中具有重叠的调节 Rho GTPases 的作用

• DOI: 10.1523/jneurosci.0523-21.2021
• 发表时间: 2021-09-13
• 期刊: The Journal of Neuroscience
• 作者: Tohru Matsuki;A. Iio;M. Ueda;Y. Tsuneura;B. Howell;A. Nakayama
• 通讯作者: A. Nakayama

Reduction in MIR-219 expression underlies cellular pathogenesis of oligodendrocytes in a mouse model of Krabbe disease.

MIR-219 表达的减少是克拉伯病小鼠模型中少突胶质细胞发病机制的基础。

• DOI: 10.1111/bpa.12951
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 6.4
• 作者: Inamura N; Go S; Watanabe T; Takase H; Takakura N; Nakayama A; Takebayashi H; Matsuda J; Enokido Y.
• 通讯作者: Enokido Y.

Knockdown of Son, a Mouse Homologue of the ZTTK Syndrome Gene, Causes Neuronal Migration Defects and Dendritic Spine Abnormalities

Son（ZTTK 综合征基因的小鼠同源物）的敲低会导致神经元迁移缺陷和树突棘异常

• DOI: 10.1186/s13041-020-00622-4
• 发表时间: 2020
• 影响因子: 3.6
• 作者: Masashi Ueda; Tohru Matsuki; Masahide Fukada; Shima Eda; Akie Toya; Akio Iio; Hidenori Tabata; Atsuo Nakayama
• 通讯作者: Atsuo Nakayama

miR-219 restored oligodendrocyte development impaired in a mouse model of Krabbe disease

miR-219 恢复克拉伯病小鼠模型中受损的少突胶质细胞发育

• 发表时间: 2022
• 作者: Inamura N; Go S; Watanabe T; Takase H; Nakayama A; Takebayashi H; Matsuda J; Enokido Y
• 通讯作者: Enokido Y

The distribution of neuroligin4, an autism-related postsynaptic molecule, in the human brain

Neuroligin4（一种与自闭症相关的突触后分子）在人脑中的分布

• DOI: 10.1186/s13041-023-00999-y
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 3.6
• 作者: Toya Akie; Fukada Masahide; Aoki Eiko ; Matsuki Tohru; Ueda Masashi; Eda Shima; Hashizume Yoshio ; Iio Akio; Masaki Shigeo; Nakayama Atsuo
• 通讯作者: Nakayama Atsuo