マウス大腿非小細胞肺癌モデルでのクライオアブレーションとPD-1阻害薬の併用効果

冷冻消融联合PD-1抑制剂在小鼠股骨非小细胞肺癌模型中的联合作用

基本信息

批准号：
20K17771
负责人：
白井俊
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Aichi Cancer Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

愛知県がんセンターにおける症例集積では当該研究期間で完全切除を受けた原発性肺腺癌症例のうちmRNAシーケンスやFACSなどの免疫学的解析を行えた症例は112例、そのうちImmune checkpoint inhibitor（ICI）を投与された症例は4例であった。その投与前後における血液および腫瘍検体を採取して解析を行った。腫瘍浸潤リンパ球をFACSで解析するとCD8陽性T-cellの数がImmune checkpoint inhibitorの投与で増加していて、中でもより腫瘍特異的なCD8陽性/CD39陽性/CD103陽性の分画が有意に増加していることがわかった。同様に免疫抑制環境について解析すると、FoxP3、 ICOS、 LAG3、 TIGIT、 CTLA4などの免疫抑制性分子の発現がICI投与後に低下することがわかった。反対に、fresh tumor digestにおけるinterferon gamma、IL1 beta、CXCL6の数値がICI投与によって有意に増加することが免疫サイクルをdriveする可能性が示唆された。本研究では当初の動物実験が諸事情により困難となったため当初の研究計画の変更を余儀なくされたが、ヒト検体を用いた免疫チェックポイント阻害剤の投与前後での腫瘍の免疫学的微小環境の解析によって、免疫チェックポイント阻害剤がより効きやすい微小環境の構築に向けた基礎的知見をえることができたと考えている。今後は研究成果をもとにして、免疫チェックポイント阻害剤投与による微小環境の変化のデータをさらに積み上げて論文発表を目指す予定である。将来的にはNeoantigenの同定、In vitroでのセレクション、それをIn vivoで投与してその効果を確かめることまでを視野に入れている。

在AICHI县癌症中心的病例中，有112例在研究期间已完全切除的原发性肺腺癌病例，该病例允许进行免疫学分析，例如mRNA测序和FACS，其中四个被给予免疫检查点抑制剂（ICI）。收集和分析给药前后的血液学和肿瘤标本。使用FACS对肿瘤浸润淋巴细胞的分析表明，随着免疫检查点抑制剂的施用，CD8阳性T细胞的数量增加，并且肿瘤特异性的CD8阳性/CD39阳性/CD39阳性阳性分数显着增加。同样，对免疫抑制环境的分析表明，ICI给药后降低了免疫抑制分子（例如FOXP3，ICOS，LAG3，TIGIT和CTLA4）的表达。相反，有人提出，用ICI给药的新鲜肿瘤消化中，干扰素伽玛，IL1β和CXCL6的数量显着增加，可以驱动免疫周期。在这项研究中，由于各种情况，最初的动物实验变得困难，并且原始的研究计划被迫更改，但是我们认为，使用人类标本对免疫检查点抑制剂进行了对免疫检查点抑制剂的免疫学微环境的分析为构建微环境的基本知识为免疫检查点抑制剂的构建提供了基本知识。将来，我们计划利用研究结果进一步建立有关由免疫检查点抑制剂和本文引起的微环境变化的数据。将来，我们正在考虑识别新抗原，在体外选择并在体内给药以确认其有效性。