線維化αシヌクレイン受容体を標的とした新規シヌクレイノパチー治療法の開発

开发针对纤维化 α-突触核蛋白受体的新型突触核蛋白病治疗方法

• 批准号: 20K07896
• 负责人: 長谷川 隆文
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07896/
• 关键词: パ－キンソン病; αシヌクレイン; sortilin; Lewy小体; GCI; エンドサイトーシス; 受容体; プリオン様伝播; エンドソーム; 凝集タンパク; 疾患修飾療法; パーキンソン病; 線維; プリオン伝播; 膜タンパク; 網羅的解析; シヌクレイノパチー; αシヌクレイン受容体; 進行抑制治療

前年度までにHEK293細胞で確認した、 (1) 神経・オリゴデンドログリア細胞に高発現するsortilinが、線維化αSYNと特異的かつ強固に結合を示す事、(2) 線維化αSYNの細胞内への取り込みは細胞表面のsortilin発現量に依存し、(3) 線維化αSYNはsortilinのエンドサイトーシスと協調して細胞内へ取り込まれ、初期・後期エンドソームへ輸送される事、また(4) sortilin細胞外のten conserved cysteines (10CC)ドメインが線維化αSYNとの結合部位であること、そして(5) 10CCドメイン特異的抗体による前処理が線維化αSYN取り込みを有意に抑制することを踏まえ、これらの実験の再現性をラットPC12ドパミン神経細胞およびラット大脳初代培養細胞で検討し、同様の結果を得ることが出来た。さらに、sortilinがシヌクレイノパチー脳内の細胞内封入体（Lewy小体、GCI）にリン酸化αSYNと供に存在する事実を踏まえ、パ－キンソン病 (PD)、incidental Lewy body disease (ILBD) 患者の中脳黒質ドパミンニューロン公開トランスクリプトームデータを用い、PD Braak病理ステージ毎のsortilin発現量を比較した。Braakの病理学的病期分類によると、PDのLB病理は脳幹下部から吻部に向かって進行すると考えられているが、興味深いことに、中脳黒質ドパミンニューロンにおけるsortilinの発現量は、LB病態が中脳に達したBraakステージ3では、それ以前（ステージ1、2）およびそれ以降（ステージ4）よりも高い傾向にあった。以上の結果から、sortilinを介したエンドサイトーシス経路でのカーゴ輸送が、in vivoにおいてもシヌクレイノパチーの病態プロセスに関与している可能性が示唆された。

直到去年，我们在 HEK293 细胞中证实了 (1) 在神经和少突胶质细胞中高表达的分拣蛋白，特异性且强烈地与纤维化 αSYN 结合，以及 (2) 纤维化 αSYN 进入细胞的摄取取决于细胞。细胞表面分拣蛋白表达水平 (3)纤维蛋白αSYN与分拣蛋白内吞作用一起被摄入细胞并转运至早期和晚期内体，并且（4）分拣蛋白的细胞外十个保守半胱氨酸（10CC）结构域与纤维化αSYN相互作用，并且（5）。鉴于用 10CC 结构域特异性抗体进行预处理可显着抑制纤维化 αSYN 摄取，我们使用大鼠 PC12 多巴胺能神经元和原代大鼠脑培养细胞研究了这些实验的可重复性，并获得了相似的结果。此外，基于在突触核蛋白病大脑中，分拣蛋白与磷酸化αSYN一起存在于细胞内包涵体（路易体，GCI）中的事实，我们发现，利用公开的患者中脑黑质多巴胺神经元的转录组数据，我们比较了分拣蛋白每个 PD Braak 病理阶段的表达水平。根据Braak的病理分期，PD的LB病理被认为是从下脑干进展到讲台。有趣的是，在Braak 3期，当疾病已经到达中脑时，LB的黑质多巴胺神经元中分拣蛋白的表达水平，发病率往往高于早期阶段（第一阶段和第二阶段）和晚期阶段（第四阶段）。这些结果表明内吞途径中分拣蛋白介导的货物运输也可能参与体内突触核蛋白病的病理过程。

项目成果

αシヌクレイン

α-突触核蛋白

• DOI: 10.14931/bsd.9486
• 发表时间: 2020
• 作者: 長谷川隆文

蛋白凝集・伝播メカニズムからみたレビー小体病の多様性

从蛋白质聚集和传播机制角度观察路易体疾病的多样性

• 发表时间: 2022
• 作者: 長谷川 隆文

記念講演：「ここまでわかったパーキンソン病ー診療・研究の最前線」

纪念讲座：《迄今为止我们对帕金森病的了解——医学治疗和研究的前沿》

• 发表时间: 2021
• 作者: 長谷川隆文

特集I/Parkinson病および類縁疾患の病態. 5. タンパク伝播メカニズムからみたLewy小体病の多様性.

专题I/帕金森病及相关疾病的病理学 5.从蛋白质传递机制角度探讨路易体疾病的多样性。

• 发表时间: 2022
• 作者: 2.菅野直人;長谷川隆文
• 通讯作者: 長谷川隆文

Logopenic aphasia due to Lewy body disease dramatically improved with donepezil

多奈哌齐显着改善路易体病引起的语言减少性失语

• DOI: 10.1016/j.ensci.2020.100241
• 发表时间: 2020
• 作者: Kakinuma K; Baba T; Ezura M; Endo K; Saito Y; Narita W; Iizuka O; Yoshiyuki Nishio Y; Kikuchi A; Hasegawa T; Aoki M; Suzuki K
• 通讯作者: Suzuki K