メラノコルチン4型受容体シグナルによる血管障害抑制機構の解明

阐明黑皮质素4型受体信号抑制血管损伤的机制

• 批准号: 20K17507
• 负责人: 森 健太郎
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: University of Yamanashi
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17507/
• 关键词: MC4R; マクロファージ; AAA; メラノコルチン4型受容体; 血管障害

これまで我々は、主に中枢神経系に発現し食欲抑制に関わる分子として知られてきたMC4Rが、動脈硬化や動脈瘤といった血管病変へ直接浸潤するマクロファージにも発現していることを確認済みであった。そこでマクロファージ上に発現するMC4Rシグナルが血管疾患発症においてどのような意義をもつのか検証した。実験A 骨髄系細胞特異的MC4R回復（LysMCre(+/-);MC4RTB/TB）マウスとネガティブコントロール（LysMCre(-/-);MC4RTB/TB）マウスに対してAngIIが注入された浸透圧ポンプ(500ng/kg/min)を皮下に留置しAngII誘導性腹部大動脈瘤(AAA)を誘導したところ、前者においてAAA発生率やサイズの有意な減少を認めた。実験B 実験Aで用いた2群のマウス骨髄より単離したマクロファージにおける炎症関連遺伝子発現量を比較したところ、前者において有意な減少を認め、さらに転写因子NFkBの活性が抑制されていた。実験C 健常者（n=54）2型糖尿病患者（n=60）の血液サンプルより単球を培養し、MC4R遺伝子発現量および血漿α-MSH値、各動脈硬化マーカーの関連を検討したところ、健常者に対して2型糖尿病患者では有意に単球のMC4R遺伝子発現量が減少し、逆に血漿α-MSH値は上昇していた。また、2型糖尿病患者内における解析では、血漿α-MSH値と動脈硬化マーカーである頸動脈内膜中膜複合体厚、上腕足首間脈波伝搬速度が正の相関を示した。本研究の以上の結果から、マクロファージ上のMC4Rシグナルが炎症関連遺伝子発現を抑制することで血管脆弱性に対して保護的に作用することを個体レベルで示した。今後腹部大動脈瘤や動脈硬化症に対する新たな治療戦略につながることが考えられる。

到目前为止，我们已经证实，MC4R主要在中枢神经系统中表达，已知是一种参与食欲抑制的分子，在直接浸润血管病变（如动脉硬化和动脉瘤）的巨噬细胞中也有表达。因此，我们研究了巨噬细胞上表达的MC4R信号在血管疾病发生中的重要性。实验A 骨髓细胞特异性MC4R恢复(LysMCre(+/-);MC4RTB/TB)小鼠和阴性对照(LysMCre(-/-);MC4RTB/TB)小鼠用渗透泵输注AngII(当500ng/kg时) /min) 皮下放置以诱导 AngII 诱导的腹主动脉瘤 (AAA)，前者观察到 AAA 的发生率和大小显着降低。实验B 当我们比较实验A使用的两组小鼠骨髓中分离的巨噬细胞中炎症相关基因的表达水平时，我们发现前者显着降低，而且转录因子NFkB的活性也降低了。被压制了。实验C 我们从健康受试者（n=54）和2型糖尿病患者（n=60）的血液样本中培养单核细胞，并检查MC4R基因表达水平、血浆α-MSH水平和各种动脉硬化标志物之间的关系。 2.糖尿病患者单核细胞MC4R基因表达较健康受试者显着降低，血浆α-MSH水平升高。此外，对 2 型糖尿病患者的分析显示，血浆 α-MSH 水平与动脉硬化标志物（如颈动脉内膜中层复合体厚度和臂踝脉搏波传播速度）呈正相关。本研究上述结果表明，巨噬细胞上的MC4R信号通过在个体水平上抑制炎症相关基因的表达，对血管脆性具有保护作用。这可能会导致未来腹主动脉瘤和动脉硬化的新治疗策略。