多発性骨髄腫におけるCD38経路を介した腫瘍細胞生存機構の解明と新規治療への応用

多发性骨髓瘤中CD38通路介导的肿瘤细胞存活机制的阐明及其在新治疗中的应用

• 批准号: 20K17382
• 负责人: 河野 和
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17382/
• 关键词: 多発性骨髄腫; CD38; NAD+; 代謝

多発性骨髄腫細胞に高発現するCD38分子の持つNAD＋分解酵素活性の骨髄腫細胞の生存・増殖における意義を明らかにし、CD38の酵素活性を標的とした多発性骨髄腫の新規治療法の開発を目的として研究を開始した。骨髄腫細胞におけるCD38の細胞生物学的役割を明らかにするためにCD38陽性分画と陰性分画の双方を有する骨髄腫細胞株を用いて各種解析を行った。CD38陽性分画と陰性分画との間で細胞内NAD+/NADHを解析したところ、CD38陰性分画で有意に高いNAD+/NADHを認め、骨髄腫細胞上のCD38が細胞内NAD+濃度に寄与することが明らかになった。また、CD38陽性・陰性分画で特異的に発現する蛋白分子をプロテオーム解析とメタボローム解析を用いて検討したところ、CD38陰性骨髄腫細胞はCD38陽性骨髄腫細胞と比較して解糖系代謝経路が亢進していることを証明した。さらに、CD38陰性細胞はCD38陽性細胞と比較して細胞周期が著明に抑制されていた。また、CD38陰性骨髄腫細胞の方がレナリドミドやボルテゾミブといった抗骨髄腫治療薬に対する感受性がCD38陽性骨髄腫細胞と比較して低下していた。以上より、CD38陽性骨髄腫細胞とCD38陰性骨髄腫細胞との間の細胞生物学的差異が明らかとなった。CD38のNAD+酵素活性阻害剤である78cは骨髄腫細胞に代謝変化、細胞増殖抑制、細胞死を誘導した。さらに我々はin vitroにおいて78cに抵抗性の骨髄腫細胞株の樹立に成功し、今後同細胞株を用いてCD38酵素活性に非依存性の骨髄腫細胞生存機構を検証する予定である。

为了阐明在多发性骨髓瘤细胞中高表达的 CD38 分子的 NAD+ 降解酶活性对骨髓瘤细胞存活和增殖的重要性，并开发针对 CD38 酶活性的多发性骨髓瘤新疗法，我开始了研究。出于这个目的。为了阐明 CD38 在骨髓瘤细胞中的细胞生物学作用，我们使用同时​​具有 CD38 阳性和阴性部分的骨髓瘤细胞系进行了各种分析。当分析 CD38 阳性和阴性部分之间的细胞内 NAD+/NADH 时，在 CD38 阴性部分中观察到显着较高的 NAD+/NADH，这表明骨髓瘤细胞上的 CD38 对细胞内 NAD+ 浓度有贡献。此外，当使用蛋白质组分析和代谢组分析检查CD38阳性和阴性部分中特异性表达的蛋白质分子时，与CD38阳性骨髓瘤细胞相比，CD38阴性骨髓瘤细胞具有糖酵解代谢途径。进步。此外，与CD38阳性细胞相比，CD38阴性细胞的细胞周期受到显着抑制。此外，与 CD38 阳性骨髓瘤细胞相比，CD38 阴性骨髓瘤细胞对来那度胺和硼替佐米等抗骨髓瘤药物的敏感性较低。由此阐明了CD38阳性骨髓瘤细胞和CD38阴性骨髓瘤细胞之间的细胞生物学差异。 78c 是 CD38 的 NAD+ 酶活性抑制剂，可诱导骨髓瘤细胞的代谢变化、细胞生长抑制和细胞死亡。此外，我们在体外成功建立了对78c具有抗性的骨髓瘤细胞系，我们计划使用该细胞系来检查不依赖于CD38酶活性的骨髓瘤细胞存活机制。

项目成果

Dissecting the role of CD38 in multiple myeloma: Not only a surface marker but also a therapeutic target

剖析 CD38 在多发性骨髓瘤中的作用：不仅是表面标志物，也是治疗靶点

• 发表时间: 2021
• 作者: 宮城拓也;内海大介;山口さやか;高橋健造;柳瀬隆史;吉田由起子;浅井達哉;大堀耕太郎;Yawara kawano
• 通讯作者: Yawara kawano

CD38は骨髄腫細胞の代謝と増殖を制御する

CD38 控制骨髓瘤细胞代谢和增殖

• 发表时间: 2022
• 作者: 河野和;串間咲希;畑裕之;松岡雅雄
• 通讯作者: 松岡雅雄

多発性骨髄腫における CD38標的療法の意義

CD38靶向治疗在多发性骨髓瘤中的意义

• 发表时间: 2022
• 期刊: 血液内科
• 作者: 松尾雄司;苅谷嘉之;宮城拓也;高橋健造;河野 和
• 通讯作者: 河野 和

骨髄腫細胞生存におけるCD38の意義

CD38 在骨髓瘤细胞存活中的意义

• 发表时间: 2021
• 作者: 河野和;串間咲希;松岡雅雄;畑裕之
• 通讯作者: 畑裕之

The Role of CD38 in Multiple Myeloma Cell Biology

CD38 在多发性骨髓瘤细胞生物学中的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: Kawano Y;Kushima S;Hata H;Matsuoka M.
• 通讯作者: Matsuoka M.