Selective stimulation of intrahepatically primed HBV-specific T cells for curing hepatitis B

选择性刺激肝内引发的 HBV 特异性 T 细胞以治愈乙型肝炎

基本信息

批准号：
20K17028
负责人：
河島圭吾
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17028/
关键词：
HBV CD8+T細胞共刺激シグナル B型肝炎ウイルス T細胞 B型肝炎 HBV特異的T細胞

项目摘要

B型肝炎ウイルス（hepatitis B virus; HBV）の排除には、HBV特異的CD8+T細胞の免疫寛容の回避すなわち機能的なCD8+T細胞応答の誘導が重要である。我々は予備実験において、免疫寛容となったHBV特異的CD8+T細胞が、T細胞の共刺激シグナルであるOX40分子を高発現していることを見出した。そこで本研究は、「OX40の刺激がHBV特異的CD8+T細胞を抗原依存的に活性化し、HBVを持続的に抑制するか」を解明することを目的に行なった。研究初年度には、OX40シグナル刺激のHBV特異的T細胞応答およびHBV発現への影響を主に検討した。OX40シグナルを刺激抗体で活性化すると、養子移入したHBV特異的CD8+T細胞は、肝臓内で機能的なT細胞へと一過性に分化し、肝臓内HBV-mRNAの発現を抑制することを見出した。研究最終年度となる2年目には、その抗HBV効果の持続性を検討した。T細胞を養子移入すると同時にOX40シグナルを刺激すると、血清HBs抗原はOX40抗体の投与7日後から有意に減少し始め、21日後にはOX40抗体投与前の1000分の1以下にまで減少した。さらに、OX40抗体投与180日後まで、血清HBs抗原および肝臓内HBV-mRNAの抑制の持続性が確認できた。本研究を通じて、OX40シグナルの刺激により、HBV特異的CD8+T細胞の機能的分化が誘導されること、さらには、その一過性の誘導によりHBV-mRNAの転写が抑制され続けていることが示された。本研究は、2年目途中にて、研究代表者の海外留学により一時中断する。研究再開後には、免疫寛容となるT細胞がOX40を発現するメカニズムや、一過性のT細胞活性化が持続的なHBV抑制を誘導するメカニズムを解析する予定である。

为了消除丙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒； HBV），避免HBV特异性CD8+T细胞的免疫耐受性或功能性CD8+T细胞反应很重要。我们发现，在初步实验中，已成为免疫耐受剂的HBV特异性CD8+T细胞具有高度表达OX40分子，即T -Cell CO刺激信号。因此，这项研究是为了阐明OX40的刺激是否激活了抗原依赖性和可持续的HBV中的HBV特异性CD8+T细胞。在研究的第一年，我们主要检查了OX40信号刺激的HBV特异性T细胞反应和HBV表达的影响。当用刺激的抗体激活OX40信号时，采用的HBV特异性CD8+T细胞被瞬态瞬时为肝脏中的功能性T细胞，并抑制了肝脏中HBV-MRNA的表达。在研究的第二年，我们研究了抗-HBV效应的可持续性。当采用T细胞并同时刺激OX40信号时，在给予OX40抗体后7天后，血清HBS抗原开始显着降低，并在21天后21天后OX40抗体给药前降至不到1,000。此外，直到OX40抗体给药后的180天，血清HBS抗原和肝脏HBV-MRNA的可持续性得到了证实。通过这项研究，OX40信号的刺激诱导了HBV特异性CD8+T细胞的功能分化，而HBV-MRNA的转录仍被瞬态诱导抑制。在第二年中期，这项研究将通过研究代表在国外暂时暂停。研究恢复后，将分析免疫耐受性t细胞的机制，其表达OX40的机制，瞬时T细胞激活会诱导可持续的HBV抑制。

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Restoration of type I interferon signaling in intrahepatically primed CD8+ T cells promotes functional differentiation

肝内引发的 CD8 T 细胞中 I 型干扰素信号的恢复可促进功能分化

DOI：
10.1172/jci.insight.145761
发表时间：
2021
期刊：
JCI Insight
影响因子：
8
作者：
Kawashima Keigo;Isogawa Masanori;Onishi Masaya;Baudi Ian;Saito Satoru;Nakajima Atsushi;Fujita Takashi;Tanaka Yasuhito
通讯作者：
Tanaka Yasuhito

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