膵臓正常組織に蓄積した遺伝子変異解析による膵癌発症のメカニズムの解明

通过分析正常胰腺组织中积累的基因突变阐明胰腺癌发生的机制

• 批准号: 20K17021
• 负责人: 池川 卓哉
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17021/
• 关键词: 膵癌; 遺伝子変異; マイクロRNA

≪膵癌の高リスク患者では、病理学的に正常な膵組織にすでに遺伝子変異が広範囲に蓄積し、癌化につながっているのではないか？≫という仮説に基づき、本研究では膵癌手術検体の癌部・非癌部の遺伝子解析を行った。過去10年の膵癌切除例254例中、遺伝子解析の不適症例を除外した158例の手術検体からDNA抽出および遺伝子(KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4)の変異を解析した。前年度までは、膵嚢胞性腫瘍の一つである膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)を併存することが、膵癌の高リスクの要因の一つとして知られており、膵癌発生メカニズムを知る上でIPMN併存膵癌の生物学的特徴の解析は重要と考えられ、IPMNの併存の有無(IPMN併存膵癌21例、非併存膵癌137例)で解析し、プロペンシティスコアマッチングで年齢やステージを一致させたコホートにおいてはIPMN併存膵癌と非併存膵癌の遺伝子変異や癌周囲微小環境に差は認めない結果であり、これを論文報告した。今年度は、さらに、正常膵管、前癌病変、上皮内癌、微小浸潤癌の癌周囲微小環境の構成因子である免疫担当細胞や間質の膠原線維などの癌微小環境の評価を行った。早期膵癌症例では、膵管狭窄部および微小浸潤部に一致してTP53の変異を認めたが、CDKN2A、SMAD4の変異は認めなかった。また、正常膵管、前癌病変、上皮内癌、微小浸潤癌と進行するに従って、炎症細胞浸潤、線維化の程度は強くなっていることが判明した。さらに癌部と非癌部の遺伝子変異、遺伝子発現を網羅的に解析することにより、膵癌に至る前の、どの段階で、どこに、どのような、遺伝子変異が起こり膵癌発生につながっているのかの解明を目指す。

≪在胰腺癌高危患者中，基因突变是否可能已经在病理正常的胰腺组织中广泛积累，导致癌变？基于这一假设，在本研究中，我们对胰腺癌手术标本的癌变和非癌变区域进行了基因分析。对近10年切除的254例胰腺癌手术标本中的158例进行DNA提取，排除不适合进行遗传分析的病例，对基因（KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4）突变进行分析。直到去年，共存的导管内乳头状粘液瘤（IPMN）（一种胰腺囊性肿瘤）被认为是胰腺癌的高危因素，因此了解胰腺癌发生的机制非常重要。对于分析与IPMN共存的胰腺癌的生物学特性具有重要意义。在通过倾向评分匹配进行年龄和阶段匹配的队列中（21 例患有 IPMN 的胰腺癌和 137 例不患有 IPMN 的胰腺癌），我们发现患有和不患有 IPMN 的胰腺癌之间在基因突变和癌症周围微环境方面存在差异这个结果没有被接受，并在论文中报道了这一点。今年，我们进一步评估了癌症微环境，包括免疫活性细胞和间质胶原纤维，它们是正常胰管、癌前病变、原位癌和微浸润癌癌周微环境的组成部分。在早期胰腺癌病例中，在胰管狭窄和微浸润区域观察到TP53突变，但未观察到CDKN2A和SMAD4突变。还发现，随着胰管从正常胰管进​​展到癌前病变、原位癌、微浸润癌，炎症细胞浸润和纤维化程度加重。此外，通过综合分析癌变和非癌变区域的基因突变和基因表达，我们将能够确定胰腺癌发生前在什么阶段、什么部位、发生什么样的基因突变，从而导致胰腺癌的发生。旨在澄清。

项目成果

Comprehensive Analysis of Molecular Biological Characteristics of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Concomitant with Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm

胰腺导管腺癌合并导管内乳头状粘液性肿瘤的分子生物学特征综合分析

• DOI: 10.1245/s10434-022-11785-w
• 发表时间: 2022
• 期刊: Annals of Surgical Oncology
• 影响因子: 3.7
• 作者: Masahiro Tsujimae;Atsuhiro Masuda;et al.
• 通讯作者: et al.

IPMN併存膵癌とIPMN非併存膵癌の分子病理学的特徴と予後の相違

伴IPMN的胰腺癌与不伴IPMN的胰腺癌分子病理特征及预后的差异

• 发表时间: 2021
• 作者: Kazuhiro Murai;Takahiro Kodama;Tetsuo Takehara;池川卓哉
• 通讯作者: 池川卓哉