若年時の高脂肪食摂取が上皮バリア破綻をもたらす機構と疾患発症における意義の解明

阐明年轻时摄入高脂肪饮食导致上皮屏障破坏的机制及其在疾病发展中的意义

• 批准号: 20K17007
• 负责人: 中田 一彰
• 金额: $ 2.25万
• 依托单位: National Center for Global Health and Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17007/
• 关键词: 高脂肪食; 腸上皮; 腸上皮細胞; 腸上皮バリア; 食品成分; 生活週間病

ライフスタイルの変化に伴う、若齢時からの肥満や代謝制御異常が、将来的な悪性疾患の発症リスクにどの程度関与するかの詳細は不明である。本研究では、管腔と体内を隔て、食事の影響を最前線で受ける腸上皮に着目し、若齢時からの高脂肪食摂餌が腸管機能に及ぼす影響を詳細に解析するとともに、その分子メカニズム並びに悪性疾患発症リスクに及ぼす影響を明らかにすることを目的とする。昨年度までに、高脂肪食のラードを飽和脂肪酸、または不飽和脂肪酸に置き換えた餌を作製し、これら異なる脂質が腸管に及ぼす影響を解析した結果、不飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群と比較して飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌マウスで増殖細胞が増加することを見出した。また、腸管オルガノイド培養系に飽和脂肪酸を添加したところ、クリプト形成率が不飽和脂肪酸添加よりも亢進したことから、飽和脂肪酸は直接上皮細胞に作用して細胞増殖を促進することが明らかになった。さらに、大腸癌マウスモデルであるAPCMin/+マウスを用いて、脂質の種類の違いが疾患発症に及ぼす影響を検討した結果、不飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群と比較して、飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群で腫瘍形成が促進されることが明らかになった。今年度は、発癌物質アゾキシメタン(AOM)投与にデキストラン硫酸塩(DSS)飲水投与を組み合わせた炎症－発癌を用いた検討を行った。APCMin/+大腸癌モデルと同様に、不飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群と比較して、飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群で腫瘍形成が促進されることが明らかになった。飽和脂肪酸による悪性疾患発症のメカニズムを解明するため、飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌マウスより分離した腸上皮細胞のシングルセル解析を実施した。解析の結果、飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群の増殖細胞クラスターにおいて、脂質代謝に関連する遺伝子の発現が対照群と比較して亢進していることが明らかになった。

关于肥胖和代谢失调的程度尚不清楚，从小就伴随着生活方式的改变，可能在未来患上恶性疾病的风险中发挥作用。这项研究的重点是肠道上皮，它位于饮食效应的最前沿，与管腔和身体分开，旨在详细分析高脂食物从年轻时代的高脂食物对肠功能的影响，并阐明其分子机制以及患上恶性疾病的风险。直到去年，我们准备了一种饮食，在该饮食中，高脂饮食猪油被饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸代替，并分析了这些不同脂质对肠道的影响，并发现与饱和脂肪酸的高脂饮食相比，与饱和脂肪酸的饱和脂肪酸相比，小鼠中增殖细胞的数量增加了。此外，与添加不饱和脂肪酸相比，当将饱和脂肪酸添加到肠癌培养系统中时，隐脚生成速率的提高增加，并且发现饱和脂肪酸直接作用于上皮细胞并促进细胞增殖。此外，我们使用APCMIN/+小鼠是结肠癌的小鼠模型，我们研究了不同类型的脂质对疾病发展的影响，并发现与含饱和脂肪酸的高脂饮食组相比，与含饱和脂肪酸的高脂饮食相比，肿瘤的形成得到了促进。今年，我们调查了使用炎症 - 连接性致癌物的使用，该致癌物与甲氧基甲烷（AOM）与硫酸葡萄酸盐（DSS）饮用水相结合。与不饱和的高脂饮食组相比，与APCMIN/+结肠癌模型相似，发现肿瘤的形成是在饱和脂肪酸的高脂饮食组中促进的。为了阐明由饱和脂肪酸引起的恶性疾病发展的机制，进行了从含有饱和脂肪酸的高脂肪饮食的小鼠中分离出的肠上皮细胞的单细胞分析。该分析表明，与对照组相比，在含有饱和脂肪酸的高脂饮食组的增殖细胞簇中，与脂质代谢相关的基因表达增加。

项目成果

飽和脂肪酸による腸上皮細胞への影響と疾患発症における意義

饱和脂肪酸对肠上皮细胞的影响及其在疾病发生中的意义

• 发表时间: 2022
• 作者: 齊藤 朋子;小笠原 定久 ;對田 尚;横地 紀子; 鍋田 満代;田中 麻由;永岡 沙季子;岩倉 かおり; 吉田 智子;生稲 直美;加藤 泉子;寺山 多栄子; 千勝 浩美;丸山 博美;今井 千恵;高田 護; 大渓 俊幸;潤間 励子;今関 文夫;加藤 直也;明杖直樹;中田一彰
• 通讯作者: 中田一彰

Dietary stearic acid promotes intestinal epithelial cell turnover and tumorigenesis

膳食硬脂酸促进肠上皮细胞更新和肿瘤发生

• 发表时间: 2022
• 作者: Kuribayashi S;Hosaka H;Nakamura F;Nakata K;Sato K;Itoi Y;Hashimoto Y;Kasuga K;Tanaka H;Uraoka T.;中田一彰
• 通讯作者: 中田一彰