IKZFファミリーの協調的な転写制御の異常によるリンパ球分化障害の病態解明

阐明 IKZF 家族协调转录调控异常引起的淋巴细胞分化障碍的病理学

• 批准号: 20K16884
• 负责人: 山下 基
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Institute of Physical and Chemical Research (2022)Tokyo Medical and Dental University (2020-2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16884/
• 关键词: AIOLOS異常症; IKZF転写因子ファミリー; 先天性免疫異常症; IKZF3; 原発性免疫不全症; リンパ球分化; 転写因子; ヘテロダイマー; IKZFファミリー; IKAROS; AIOLOS; HELIOS

IKZFファミリー転写因子は血球分化を司り、IKZFファミリーに属するIKAROSの生殖細胞系列のバリアントが先天性免疫異常症を起こすことが知られていた。我々はB細胞欠損症の新規原因遺伝子として、IKAROSのホモログであるAIOLOSの生殖細胞系列のミスセンスバリアントを同定した。AIOLOS異常症の分子病態はAIOLOSの機能障害だけでなく、変異AIOLOSはIKAROSとヘテロ二量体を形成することで、IKAROSの機能を障害することによることを細胞株を用いたin vitro解析、患者変異ノックインマウスの解析により示した。今年度は、樹立したAIOLOS、IKAROSダブルノックアウト細胞にペプチドタグ標識した野生型AIOLOS、我々の同定したAIOLOS異常症の原因バリアント、DNA結合を担う4つのzinc finger (ZF)のうち、2番めと3番めのZFを欠失する変異体およびIKAROSをレトロウイルスを用いて遺伝子導入し、遺伝子導入したAIOLOSやIKAROSの発現やヘテロ二量体形成を評価した。また、ヒト免疫異常症に同定された生殖細胞系列のAIOLOSバリアントの機能解析をDNA結合能（EMSA）や細胞内局在アッセイを用いて行った。AIOLOS異常症に関連する総説を執筆した。今後はヒト免疫異常症に同定された生殖細胞系列のAIOLOSバリアントの機能解析を進め、他のAIOLOS異常症の変異ノックインマウスや先天性免疫異常症の原因となる他のIKZFファミリーの変異についてもノックインマウスの作成と免疫学的解析も引き続き検討する。

IKZF家族转录因子控制了血细胞的分化，众所周知，属于IKZF家族的Ikaros的种系变异会引起先天免疫疾病。我们确定了Aiolos（Ikaros的同源物）的种系错线变体，是B细胞缺乏症的一种新型致病基因。蒜泥蛋黄酱异常的分子病理不仅是由于蒜泥蛋黄酱的功能障碍，而且还通过使用细胞系的体外分析和对患者突变型敲门小鼠的分析进行分析，从而损害了Ikaros的功能，从而损害了Ikaros的功能。今年，我们介绍了ZF耗尽的ZF和IKAROS突变体和Ikaros的第二和第三个变体，这些变体是从新成立的维氏菌（Aiolos）中删除的，它们是在Ikaros doble Dobled offlow offlow offliants上标记的野生型Aiolos标签，这些变体负责我们确定了Aiolos异常的变体，这些变体是我们确定的，这些变体是我们确定的ZFS Z FIRS和Section Is Z的第三名和IS Kut的第三名和三分之二的Z.负责DNA结合的手指（ZFS），使用逆转录病毒评估转染的蒜泥蛋黄酱和Ikaros的表达和异二聚体形成。此外，使用DNA结合能力（EMSA）和细胞内定位测定法对在人类免疫缺陷中鉴定出的种系蒜泥蛋白毒素变体的功能分析。他写了一篇与蒜泥蛋黄酱功能障碍有关的评论。将来，我们将继续分析被鉴定为人类免疫缺陷的种系蒜泥蛋白毒素变体的功能分析，并且我们将继续研究敲击小鼠的创建以及对息肉异常中其他突变的免疫学分析，以及其他引起先天性免疫功能障碍的IKZF家族。