ATP1A2遺伝子変異は管状凝集体ミオパチーを引き起こすか？

ATP1A2基因突变会导致肾小管聚集性肌病吗？

• 批准号: 20K16612
• 负责人: 小笠原 真志
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: National Center of Neurology and Psychiatry
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16612/
• 关键词: Tubular aggregate; ATP1A2; ORAI1; STIM1; Congenital myopathy; 先天性ミオパチー; Tubular aggregates; カルシウム

管状凝集体ミオパチー(Tubular aggregate myopathy: TAM)は、筋病理学的に筋線維内にTubular aggregates (TAs)と呼ばれる筋小胞体由来のtube状の異常構造物が蓄積し、筋力低下を呈する遺伝性の筋疾患である。これまでに細胞内Ca2+調節に関わるSTIM1、ORAI1遺伝子がTAMの原因遺伝子として報告されているが、未だに原因が不明な患者が多数存在する。私は、TAMの1家系4例の患者に全エクソーム解析を施行し、これまでTAMの原因遺伝子として報告のない ATP1A2遺伝子に 新規バリアントc.2411T>C (p.I804T)を患者全例に見出した。当該年度はATP1A2のバリアントを有する症例と既知のSTIM1やORAI1遺伝子異常を持つ患者群とで詳細な臨床病理学的な解析を行った。また免疫染色や電子顕微鏡を用いて染色性や超微細構造の比較を行った。当センターで原因遺伝子の同定されたATP1A2変異を持つ患者1家系4例、ORAI1変異を有する患者6家系9例、STIM1変異を有する患者5家系6例の臨床病理学的検討を行った。発症年齢はATP1A2変異を持つ4例で平均14歳（3 - 40歳）、ORAI1変異を持つ9例で平均18歳（2 - 60歳）、STIM1変異を持つ6例で18.4歳（2 - 44歳）であった。ATP1A2変異を有する患者の4例中3例で、STIM1変異を有する患者では6例中3例で近位筋優位の筋力低下を認めた。小胞体膜蛋白質への免疫染色では、ATP1A2変異を有する患者のTAsもSTIM1やORAI1によって引き起こされるTAs同様の染色性を示した。電子顕微鏡による微細構造解析でもATP1A2変異の患者にも既存のTAMを来す疾患と同じように筋小胞体由来のtube状の異常構造物の蓄積を認めた。

肾小管骨病（TAS）是一种遗传性肌肉疾病，其中管状异常结构源自肌质网，称为肾小管骨料（TAS），在肌病学肌纤维中积累，并表现出肌肉无力。据报道，与细胞内Ca2+调控有关的STIM1和ORAI1基因是TAM的致病基因，但仍有许多患者的原因是未知的。我在一个TAM家族的四名患者中进行了全外观分析，并在ATP1A2基因中的所有患者中发现了一种新型的C.2411T> C（p.i804t），尚未据报道是TAM的致病基因。在今年，对患有ATP1A2变体的病例以及已知stim1和Orai1基因异常的患者进行了详细的临床病理分析。另外，使用免疫染色和电子显微镜比较染色和超细结构。对4例ATP1A2突变，6例ORAI1突变患者和6例刺激性STIM1突变患者，6例患有STIM1突变患者的患者进行了6例患者，对4例ATP1A2突变患者进行了临床病理研究。 4例ATP1A2突变患者的发病年龄为14岁（3-40岁），ORAI1突变患者为18岁（2-60岁），6例STIM1突变患者为18年（2-44岁）。四分之三患有ATP1A2突变的患者中有3例，六名Stim1突变患者中有3例表现出近端肌肉显性肌肉的弱点。内质网膜蛋白的免疫染色在由STIM1和ORAI1引起的ATP1A2突变患者中也显示出相似的染色特性。使用电子显微镜的显微结构分析还显示，像引起TAM的现有疾病一样，源自肌质网的管状异常结构的积累。

项目成果

Evaluation of the Core Formation Process in Congenital Neuromuscular Disease With Uniform Type 1 Fiber and Central Core Disease

均匀 1 型纤维先天性神经肌肉疾病和中央核心疾病的核心形成过程评估

• DOI: 10.1093/jnen/nlaa104
• 发表时间: 2020
• 期刊: Journal of Neuropathology & Experimental Neurology
• 影响因子: 3.2
• 作者: Ogasawara Masashi;Ogawa Megumu;Nonaka Ikuya;Hayashi Shinichiro;Noguchi Satoru;Nishino Ichizo
• 通讯作者: Nishino Ichizo

イントロン変異を原因とする筋ジストロフィーの治療

内含子突变引起的肌营养不良症的治疗

• 发表时间: 2020
• 作者: Nobuyuki Eura;Takeshi K. Matsui;Joachim Luginbuhl;Masaya Matsubayashi;Hitoki Nanaura;Tomo Shiota;Kaoru Kinugawa;Naohiko Iguchi;Takao Kiriyama;Canbin Zheng;Tsukasa Kouno;Yan Jun Lan;Pornparn Kongpracha;Pattama Wiriyasermkul;Yoshihiko M. Sakag;神田 隆;大原寛明，細川元靖，粟屋智就，髙橋良輔，小笠原真志，野口 悟，後藤雄一，西野一三，萩原正敏
• 通讯作者: 大原寛明，細川元靖，粟屋智就，髙橋良輔，小笠原真志，野口 悟，後藤雄一，西野一三，萩原正敏

Deep convolutional-neural-network can differentiate twelve major muscular diseases better than human

深度卷积神经网络可以比人类更好地区分十二种主要肌肉疾病

• 发表时间: 2020
• 作者: Kabeya Y;Okubo M;Yonezawa S;Nakano H;Inoue M;Ogasawara M;Saito Y;Tanboon J;Indrawati L;Kumutpongpanich T;Chen Y;Tokumasu R;Iwamori T;Takano A;Nishino I
• 通讯作者: Nishino I

Myopathy in scleroderma/systemic sclerosis patients: From a histopathological point of view.

硬皮病/系统性硬化症患者的肌病：从组织病理学的角度来看。

• 发表时间: 2020
• 作者: Chen Y;Inoue M;Ogasawara M;Saito Y;Indrawati L;Tanboon J;Kumutpongpanich T;Okubo M;Yoshioka W;Hayashi S;Noguchi S;Nishino I
• 通讯作者: Nishino I

Pathogenesis of congenital neuromuscular disease with uniform type 1 fiber and central core disease.

具有均匀 1 型纤维和中央核心疾病的先天性神经肌肉疾病的发病机制。

• 发表时间: 2020
• 作者: Ogasawara M;Ogawa M;Hayashi S;Nonaka I;Noguchi S;Nishino I
• 通讯作者: Nishino I