網膜ミクログリアの貪食能評価系の構築と新規網膜疾患予防・治療戦略確立への応用

视网膜小胶质细胞吞噬功能评价体系的构建及其在建立视网膜疾病防治新策略中的应用

基本信息

批准号：
20K16122
负责人：
浅野大樹
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16122/
关键词：
網膜血管グリア神経血管生物学薬理学網膜疾患

项目摘要

網膜の恒常性は、神経、グリア及び血管が情報交換(神経－グリア－血管連関)することにより維持されている。従って、糖尿病網膜症等の網膜疾患の発症と進行を抑制するためには、神経－グリア－血管連関の相互作用を正常化することが重要である。これまでに申請者は、ラットにN-methyl-D-asparticacid(NMDA)の硝子体内投与を行うと視神経節細胞の脱落に遅れて網膜毛細血管が退縮すること、そして視神経節細胞の脱落は網膜広範で一様であるのに対し、網膜血管は血管の種類(動脈／静脈／毛細血管)によって異なる退縮様式を示すことを見出してきた。本知見は、糖尿病時において、網膜血管が一様に高血糖にさらされているにもかかわらず、一部の血管が閉塞・障害される現象に類似しているが、その機序は不明なままである。また申請者は、これまでの研究において、神経細胞が障害されるとミクログリアが血管障害に関与する可能性を見出している。ミクログリアは障害／保護の2面性を示すことから、障害された網膜において、高い貪食能をもち炎症性に働くミクログリアが集積する領域の血管が障害されやすい可能性がある。そこで、神経が障害された網膜におけるミクログリアの貪食能と血管障害部位との関連を明らかにすることを目的として、ミクログリアと血管の分布について検討した。その結果、NMDA投与6時間後から48時間にかけて網膜内に活性化したIba1陽性ミクログリアが豊富に存在していること、CD45陽性白血球は静脈から網膜内へ遊走・浸潤したのち網膜内に広く分布することが示された。本結果は、視神経節細胞が障害された網膜において、活性化したミクログリアを含む炎症細胞が静脈周辺の毛細血管障害に寄与する可能性を示唆したものであるが、活性化したミクログリアのin vivo状態での貪食能と血管障害部位との関連について、更なる研究が必要である。

视网膜稳态是通过神经、神经胶质和血管之间的信息交换（神经胶质血管连接）来维持的。因此，为了抑制糖尿病视网膜病变等视网膜疾病的发病和进展，使神经、神经胶质和血管之间的相互作用正常化非常重要。申请人之前曾报道，对大鼠玻璃体内施用N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)导致视神经节细胞脱落延迟后视网膜毛细血管退化，并且我们发现视神经节细胞脱落发生在视网膜中。视网膜血管根据血管类型（动脉/静脉/毛细血管）表现出不同的回归模式，而视网膜血管广泛且均匀。这一发现与糖尿病期间某些血管闭塞或受损的现象类似，尽管视网膜中的血管均匀地暴露在高血糖中，但其机制仍保持原样。此外，申请人在前期研究中发现，当神经细胞受损时，小胶质细胞可能参与血管疾病。由于小胶质细胞表现出损伤和保护的双重特性，因此，具有高吞噬能力并充当炎症因子的小胶质细胞在受损视网膜中积聚的区域的血管可能容易受到损伤。因此，我们研究了小胶质细胞和血管的分布，旨在阐明小胶质细胞的吞噬能力与视网膜血管损伤部位和神经损伤之间的关系。结果显示，给予NMDA后6小时至48小时，视网膜中存在大量活化的Iba1阳性小胶质细胞，并且CD45阳性白细胞从静脉迁移并浸润到视网膜后，在视网膜内广泛分布。这些结果表明，包括活化的小胶质细胞在内的炎症细胞可能会导致视神经节细胞受损的视网膜静脉周围的毛细血管损伤。需要进一步研究吞噬作用与血管损伤部位之间的关系。