連続第四級不斉炭素中心の短段階構築を基盤としたハイブリッド型中分子の網羅的合成

基于连续四级不对称碳中心短步构建杂化介质分子的综合合成

基本信息

批准号：
20K15947
负责人：
古田未有
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、単純な構造の低分子化合物を中心とした創薬が行き詰まる中、複雑な骨格の天然物をモチーフとした中分子化合物が注目されている。中でも、生合成的に異なる系統の化合物によって構成されるハイブリッド型中分子化合物は、それぞれが持つ元来の生物活性とは異なる活性を示すことが期待されている魅力的な医薬シーズである。本研究では、多環性インドールアルカロイドとジテルペンのハイブリッド型化合物に着目し、未だ開発されていない高酸化型多環性テルペン骨格の短段階合成法を創製し、創薬研究に貢献し得るハイブリッド型生物活性化合物の網羅的迅速合成を目指した。本年度は、リゾバリンFをモデル化合物とし、ハイブリッド型化合物の多環性テルペン骨格に共通する連続第四級不斉炭素中心構築法の創製およびインドールとジテルペンの連結法の開発を行った。まず、これまでに報告している光酸化還元触媒を用いるシクロプロパン構築法の最適条件を確立し、多様な官能基や置換様式を有する二環性シクロプロパンを合成した。開発した手法は連続第四級不斉炭素中心や多様なテルペン骨格構築の足がかりになるのみならず、ラクタム合成にも適用可能と考えられる。さらに、インドールとジテルペンの連結法開発のため、エチニルアニリンからカチオン性金触媒を用いるカスケード型環化により、リゾバリンFのABC環部に相当するシクロペンタインドール骨格を構築した。本手法はリゾバリンFやさまざまなハイブリッド型化合物の合成に応用できると考えられる。

近年来，主要是具有简单结构的低分子化合物的药物发现已成为僵局，并且具有具有复杂骨骼的天然产物基序的中级分子化合物吸引了人们的注意。其中，由不同的生物合成化合物组成的杂化培养基化合物是有吸引力的药物种子，预计会表现出与每个人的原始生物学活性不同的活性。在这项研究中，我们专注于多环状吲哚生物碱和二萜的杂种化合物，并创建了尚未开发出高度氧化的多循环萜烯型骨架的短阶段合成，旨在全面且快速地合成混合生物活性化合物，从而有助于药物发现研究。今年，我们创建了一种连续的第四纪不对称碳中心结构方法，该方法是混合化合物的多环构烯框架共有的，并开发了一种连接吲哚和二萜的方法。首先，迄今为止，使用光氧化 - 雷克斯催化剂进行了环丙烷构建方法的最佳条件，并合成了具有多种官能团和替代模式的双环环丙烷。开发的方法不仅是连续的第四纪不对称碳中心和各种萜烯骨骼的垫脚石，而且还被认为适用于乳糖果合成。此外，为了开发一种连接吲哚和二萜的方法，使用来自乙醇乙烷的阳离子金催化剂构建了与莱索果素F环相对应的环戊烷吲哚骨架。该方法被认为适用于rhizovalin f和各种杂化化合物的合成。