Investigation of NOX4-mediated mechanotransduction in mechanically-induced cardiac failure

NOX4介导的机械性心力衰竭中机械转导的研究

基本信息

批准号：
20K12598
负责人：
貝原恵子
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K12598/
关键词：
NOX4 ( NADPH Oxidase )メカノトランスダクション活性酸素 ( ROS )心不全 NOX4（NADPH Oxidase )活性酸素（ROS）NADPHオキシダーゼ（NOX）4 NOX4 活性酸素

项目摘要

メカノトランスダクション（力学刺激を受け細胞が生理反応に転換する過程や分子機構）を理解することは、常に機械刺激を受けている心臓において重要である。また、活性酸素（ROS : Reactive oxygen species）は、生命にとって非常に重要な生理活性物質であり、細胞の分化や免疫などに関与している。これまでに、ROS産生を制御するNADPHオキシダーゼファミリーのNOX４（NADPH oxidase 4）が、心筋細胞において伸展時にROS産生を増加し収縮力を増強することを、我々は明らかにしたが、そのメカニズムついては不明である。また、慢性的なメカニカルストレスに対するNOX４由来のROSの影響についても明らかでない。そこで、本研究にて「慢性的なメカニカルストレスで産生されたNOX4由来のROSが心不全移行に関与している」との仮説のもと、NOX4を介したメカニカルストレスがカルシウムハンドリングへ及ぼす影響を明らかにすることを目的とし研究に着手した。我々は、これまでに阻害剤やノックアウトマウスを用いた研究において、伸展刺激よってNOX４由来のROSが産生されTRPV1（Transient Receptor Potential Vanilloid 1）を活性化し、伸展時の収縮力増強に関与している可能性があることを明らかとした。また、新たにNOX４とTRPV1がミトコンドリアに局在することを明らかにした。しかし、慢性的なメカニカルストレス（長期）によって発病する心疾患について我々が行った研究結果では発病が認められた。この結果は、NOX4が慢性的なメカニカルストレスに影響があるとの報告と異なっていた。しかし、ROSと心不全との関係性は重要で、メカニカルストレスにて産生されたROSと心疾患との関連性は今後の病態生理において非常に重要となる。そこで、今後の更なる研究が期待される。

了解机械转导（细胞响应机械刺激而发生生理反应的过程和分子机制）对于不断受到机械刺激的心脏非常重要。此外，活性氧（ROS）是对生命极其重要的生理活性物质，参与细胞分化、免疫等。我们之前已经证明，NOX4（NADPH氧化酶4）是控制ROS产生的NADPH氧化酶家族的成员，它可以增加ROS的产生并增强心肌细胞拉伸过程中的收缩力，但其机制尚不清楚。此外，NOX4 衍生的 ROS 对慢性机械应力的影响尚不清楚。因此，在这项研究中，我们基于“慢性机械应力产生的 NOX4 衍生的 ROS 参与向心力衰竭的转变”的假设，阐明了 NOX4 介导的机械应力对钙处理的影响。的目的在我们使用抑制剂和基因敲除小鼠的研究中，我们发现拉伸刺激会产生 NOX4 衍生的 ROS，它会激活 TRPV1（瞬时受体电位香草酸 1）并参与增强拉伸过程中的收缩力，这显然是有可能的。此外，我们新发现NOX4和TRPV1位于线粒体中。然而，我们对慢性机械应力（长期）引起的心脏病的研究结果表明，这种情况确实存在。这一结果与 NOX4 对慢性机械应力有影响的报道不同。然而，ROS与心力衰竭之间的关系很重要，机械应力过程中产生的ROS与心脏病之间的关系将在未来的病理生理学中非常重要。因此，预计未来将进行进一步的研究。