抗腫瘍性ケモカインCXCL14C末端ドメインを応用した次世代の癌転移阻害剤の開発

利用抗肿瘤趋化因子CXCL14 C末端结构域开发下一代癌症转移抑制剂

• 批准号: 21K10149
• 负责人: 小澤 重幸
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kanagawa Dental College
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K10149/
• 关键词: CXCL14; 頭頸部扁平上皮癌; 転移抑制; 新規薬剤; 悪性腫瘍; 癌転移阻害剤

悪性腫瘍の遠隔臓器への転移先は、発生臓器によってある程度決定している。Seed and soil theoryに基づき、頭頸部癌の多くは肺転移を生じる。頭頸部癌、乳癌、メラノーマなど、多くの悪性腫瘍細胞はケモカイン受容体であるCXCR4を、転移先臓器ではそのリガンドであるSDF-1を高発現しており、これら2つの分子の結合によって遠隔臓器へ転移が成立する。悪性腫瘍担癌患者の死因のほとんどは転移による制御不能によるものである。よって、がんによる死亡率を減少させるためにも、転移を制御することが切望されている。しかしながら現在、多くの癌研究者によって転移阻害剤の開発が行われているが、決定的なものはいまだ存在しない。申請者らは、炎症性サイトカインCXCL14が、がん細胞の造腫瘍性のみならず、多臓器への転移を抑制する結果を、CXCL14トランスジェニックマウスを使用して証明した。申請者らは本データに基づき、CXCL14に着目した新規転移阻害剤の開発を遂行している。R4年度は、CXCL14の転移抑制メカニズムを解明するため時間を費やした。近年、すべてのがん細胞が転移するわけではなく、がん細胞群のなかにわずかに存在するがん幹細胞が、がんの転移に関与する明らかとなっている。R4年度は、CXCL14を頭頸部扁平上皮癌細胞株に遺伝子導入すると、CXCL14が癌細胞の分化レベルを変化させ、転移能を有するがん幹細胞をCXCXL14が、転移しにくい通常の高分化型がん細胞に分化誘導することを各上皮分化マーカーや幹細胞マーカーを使用し証明した。

恶性肿瘤向远处器官转移的去向在一定程度上是由原发器官决定的。根据种子和土壤理论，大多数头颈癌都会转移到肺部。许多恶性肿瘤细胞如头颈癌、乳腺癌、黑色素瘤高表达趋化因子受体CXCR4，其配体SDF-1在转移器官中高表达。恶性肿瘤患者的大部分死亡原因是由于不受控制的转移造成的。因此，为了降低癌症死亡率，强烈希望控制转移。然而，尽管许多癌症研究人员目前正在开发转移抑制剂，但仍然没有确定的药物。申请人使用CXCL14转基因小鼠证明炎症细胞因子CXCL14不仅能抑制癌细胞的致瘤性，还能抑制多器官的转移。基于该数据，申请人正在开发一种针对CXCL14的新型转移抑制剂。在R4年，我花了时间阐明CXCL14的转移抑制机制。近年来，人们已经清楚，并非所有癌细胞都会发生转移，癌细胞群中存在的少数癌症干细胞参与了癌症转移。 R4财年，当CXCL14被引入头颈鳞状细胞癌细胞系时，CXCL14改变了癌细胞的分化水平，CXCXL14将具有转移潜力的癌症干细胞转化为难以转移的正常分化良好的癌细胞使用各种上皮分化标记物和干细胞标记物，我们证明它可以诱导细胞分化。