口腔癌骨浸潤に対するIL-12発現型第三世代がん治療用HSV-1の治療効果の検討

表达IL-12的第三代癌症治疗HSV-1对口腔癌骨侵袭的治疗效果的检查

• 批准号: 21K10137
• 负责人: 内橋 俊大
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K10137/
• 关键词: がんウイルス療法; 口腔癌のウイルス療法; 顎骨浸潤; 遺伝子治療

進行口腔癌、特に下顎歯肉癌は、その解剖学的特徴から比較的速やかに下顎骨へ進展、骨破壊をきたし、病的骨折に伴う摂食障害や疼痛により QOL を大きく低下させるだけでなく、骨破壊の進展は遠隔転移や生命予後と密接に関係する。現在手術を中心とした集学的治療が行われているが、制御率は未だ不充分であり、手術療法による顎顔面の器質的欠損、放射線療法に後発する放射線性顎骨骨髄炎などに起因する QOL の著しい低下を伴う。第三世代がん治療用ウイルスG47Δは、癌細胞でのみ高いウイルス複製能を示し、同時に強力な抗腫瘍免疫を惹起することができ、安全性を維持しながら極めて高い抗腫瘍効果を有する。G47Δ は東京大学医科研病院において膠芽腫に対して医師主導治験が行われ、一年生存割合 が92.3％（13例中12例が治療開始後1年以上生存）と標準治療の1年生存割合15％に比べ格段に向上しなおかつ高い安全性を認め、2021年5月に膠芽腫の新規治療薬として承認された。一方IL-12 は、それ自体が高い抗腫瘍効果を有するだけでなく、INF-γ の発現を介して破骨細胞の形成を抑制する作用を持つ。悪性腫瘍による骨破壊は、腫瘍細胞により直接的に生じるわけではなく、破骨細胞の形成誘導により生じることが知られている。このことから破骨細胞の分化形成を抑制する IL-12 は、口腔癌の進行に伴う骨浸潤に対して効果的に作用することが期待できる一方、その全身投与による致死的な有害事象が問題となる。そこで、任意の外来遺伝子をG47Δ の基本骨格に組み込むことができるT-BAC システムを用いて開発された、マウスIL-12 発現型ウイルス（T-mfIL-12）を腫瘍顎骨浸潤部局所で発現させることで、全身的有害事象のリスクを抑えながら優れた抗腫瘍効果さらに骨吸収抑制効果を示すのではないかと考えた。

由于其解剖学特点，晚期口腔癌，特别是下颌牙龈癌，进展相对较快，导致下颌骨破坏，不仅因饮食失调和病理性骨折相关疼痛而大大降低生活质量，而且与骨破坏的进展密切相关。与远处转移及生存预后有关。目前正在进行以手术为中心的多学科治疗，但控制率仍不足，且因手术治疗导致颌面部器质性缺损以及放疗继发的放射性上颌骨骨髓炎，发病率明显下降。在生活质量方面。第三代癌症治疗病毒G47Δ仅在癌细胞中表现出高病毒复制能力，同时能够诱导强大的抗肿瘤免疫，在保持安全性的同时具有极高的抗肿瘤效果。 G47Δ是在东京大学医学研究医院一项由研究者发起的胶质母细胞瘤临床试验中进行的，一年生存率为92.3%（13名患者中有12人在开始治疗后存活了至少一年），这是高于标准治疗的一年生存率，于2021年5月被批准作为胶质母细胞瘤的新疗法，较胶质母细胞瘤15%的生存率有显着改善，且安全性高。另一方面，IL-12不仅本身具有较高的抗肿瘤作用，而且还通过INF-γ的表达具有抑制破骨细胞形成的作用。众所周知，恶性肿瘤引起的骨破坏不是由肿瘤细胞直接引起的，而是通过诱导破骨细胞的形成而引起的。由此看来，抑制破骨细胞分化的IL-12有望有效对抗伴随口腔癌进展的骨侵袭，但有人担心其全身给药会引起致命的不良事件。因此，我们开发了一种表达小鼠IL-12的病毒（T-mfIL-12），该病毒是利用T-BAC系统开发的，可以将任何外源基因整合到G47Δ的基本骨架中，并在G47Δ的位点进行局部表达。通过这样做，我们认为它可能表现出优异的抗肿瘤作用和骨吸收抑制作用，同时抑制全身不良事件的风险。

项目成果

A case of sclerosing odontogenic carcinoma

硬化性牙源性癌1例

• DOI: 10.1016/j.ajoms.2021.03.008
• 发表时间: 2021
• 作者: Soju Seki; Susumu Tanaka; Takayuki Hara; Nao Nishimura; Kaori Oya; Toshihiro Uchihashi; Shinichiro Hiraoka; Munehiro Hamaguchi; Mikihiko Kogo
• 通讯作者: Mikihiko Kogo

Primary Alveolar Soft Part Sarcoma of Cheek: Report of a Case and Review of the Literature

面颊原发性腺泡状软组织肉瘤一例报告及文献复习

• DOI: 10.1007/s12105-021-01324-6
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 2.1
• 作者: Hirose Katsutoshi;Naniwa Kohei;Usami Yu;Kohara Masaharu;Uchihashi Toshihiro;Tanaka Susumu;Yamada Saori;Iwamoto Yuri;Murakami Shumei;Oya Kaori;Fukuda Yasuo;Hori Yumiko;Morii Eiichi;Toyosawa Satoru
• 通讯作者: Toyosawa Satoru

Progression of melanoma is suppressed by targeting all transforming growth factorβ isoforms with an Fc chimeric receptor.

通过使用 Fc 嵌合受体靶向所有转化生长因子β亚型，可以抑制黑色素瘤的进展。

• DOI: 10.3892/or.2021.8148
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 4.2
• 作者: Kodama S; Podyma
• 通讯作者: Podyma

Primary Alveolar Soft Part Sarcoma of Cheek: Report of a Case and Review of the Literature

原发性颊部腺泡软组织肉瘤一例报告及文献复习

• DOI: 10.1007/s12105-021-01324-6
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 2.1
• 作者: Hirose Katsutoshi;Naniwa Kohei;Usami Yu;Kohara Masaharu;Uchihashi Toshihiro;Tanaka Susumu;Yamada Saori;Iwamoto Yuri;Murakami Shumei;Oya Kaori;Fukuda Yasuo;Hori Yumiko;Morii Eiichi;Toyosawa Satoru
• 通讯作者: Toyosawa Satoru

TGF-β generates a population of cancer cells residing in G1 phase with high motility and metastatic potential via KRTAP2-3

TGF-β 通过 KRTAP2-3 产生一群处于 G1 期、具有高运动性和转移潜力的癌细胞群

• DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111411
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 8.8
• 作者: Takahashi Kazuki;Podyma;Saito Maki;Sakakitani Shintaro;Sugauchi Akinari;Iida Keita;Iwabuchi Sadahiro;Koinuma Daizo;Kurioka Kyoko;Konishi Toru;Tanaka Susumu;Kaida Atsushi;Miura Masahiko;Hashimoto Shinichi;Okada Mariko;Uchihashi Toshihiro
• 通讯作者: Uchihashi Toshihiro