子宮頸癌前癌病変に対するHPV標的癌ワクチンの効果増強に関する研究

HPV靶向癌症疫苗增强宫颈癌前病变疗效的研究

基本信息

批准号：
21K09553
负责人：
川名敬
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nihon University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09553/
关键词：
子宮頸癌 HPV 癌ワクチン粘膜免疫子宮頸部高度上皮内腫瘍第I/II相医師主導治験 E7発現乳酸菌製剤コンパニオン診断ヒトパピローマウイルス(HPV)子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)CIN治療薬乳酸菌ワクチン

项目摘要

本研究は、子宮頸部前癌病変CIN2/3に対するHPV治療ワクチンIGMKK16E7の医師主導治験、第I/II相試験プラセボ対照二重盲検ランダム化比較試験の臨床検体を用いて、治療ワクチンの効果を増強するための基礎的検討を行った研究である。IGMKK16E7は、ハイリスクHPV16型によるCIN2/3が高発現しているウイルス蛋白質E7を標的とした免疫療法である。IGMKK16E7は内服薬であり、腸管粘膜にある粘膜リンパ組織（パイエル板等）に働きかけ、HPV16型E7に特異的な粘膜型T細胞を誘導し、それらが子宮頸部上皮のCIN2/3を認識して細胞性免疫によって病変を排除する薬理効果である。そこで、誘導組織である腸管での免疫誘導能と、実効組織である子宮頸部での免疫排除の2ステップが臨床効果を高めるためのステップとなる。本研究では、子宮頸部でのE7特異的T細胞の免疫反応を促進する因子、阻害する因子を同定することを目的とした。当院から治験に参加したCIN2/3の患者80例の子宮頸部擦過細胞を治験薬服用前に採取し、子宮頸部局所の微小環境を反映する検体と考えた。免疫環境を左右する因子9種について、擦過細胞での発現を定量的RT-PCRで調べた。その結果、CD86低発現群では有意にIGMKK16E7に臨床効果が高くなることを見出した。CD86はCTLA4＋Treg細胞を活性化することによって免疫抑制状態を導く。この状態では、IGMKK16E7によって誘導されたE7特異的T細胞の免疫反応が阻害され、臨床効果が得られなかった可能性がある。

本研究使用研究者发起的 IGMKK16E7（一种针对宫颈癌前病变 CIN2/3 的 HPV 治疗性疫苗）临床试验和 I/II 期试验（安慰剂对照、双盲、随机对照试验）的临床样本来评估这是一项旨在增强治疗性疫苗有效性的基础研究。 IGMKK16E7是一种针对病毒蛋白E7的免疫疗法，该蛋白在由高危HPV 16型引起的CIN2/3中高表达。 IGMKK16E7是一种口服药物，作用于肠粘膜内的粘膜淋巴组织（如派尔氏集结），诱导HPV16 E7型特异性粘膜T细胞，识别宫颈上皮中的CIN2/3，从而产生消除病变的药理作用。通过细胞介导的免疫。因此，要提高临床疗效，需要两个步骤：诱导作为引导组织的肠道的免疫，以及消除作为有效组织的子宫颈的免疫。在这项研究中，我们旨在确定促进和抑制子宫颈中 E7 特异性 T 细胞免疫反应的因素。采集本院参加临床试验的80例CIN2/3患者服用研究药物前的宫颈刮片细胞，认为是反映宫颈局部微环境的样本。使用定量 RT-PCR 研究了影响脱落细胞中免疫环境的九个因子的表达。结果，我们发现IGGMK16E7在CD86低表达组中具有显着更高的临床效果。 CD86 通过激活 CTLA4+ Treg 细胞诱导免疫抑制状态。在这种状态下，IGMKK16E7诱导的E7特异性T细胞的免疫反应可能被抑制，导致没有临床效果。