卵巣線維化を改善し卵胞閉鎖に抗する新規治療法開発とそのメカニズムの解明

改善卵巢纤维化和预防卵泡闭锁的新疗法的开发及其机制的阐明

基本信息

批准号：
21K09489
负责人：
平池修
金额：
$ 2.66万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

当初予定の研究は、他の研究との関連で、以下記載の内容の研究を旧年度おこなった。卵巣明細胞癌（CCC）は活性酸素種に富む卵巣子宮内膜症性嚢胞内で発生、増殖し、グルタチオン（GSH）を中心とした抗酸化経路活性化が発癌および化学療法抵抗性に関与し得る。CCCの代謝依存性を解明し、癌細胞と非癌細胞の代謝バランスを利用した新規蛍光プローブの適用可能性を検討した。CCCと同一症例内正常卵巣組織のペア検体を用いてメタボローム解析および代謝関連酵素の発現解析を行ない、GSH産生に重要なGGT活性を緑色蛍光として検出する蛍光プローブ（gGlu-HMRG）を用いて、蛍光イメージング実験を行ったところ、CCC組織においては還元型GSHやGSH構成アミノ酸（グルタミン酸、システイン、グリシン）の取り込み増加、GSH合成関連酵素の上昇によりGSH代謝が亢進していた。CCCにおけるGSH合成阻害は、過剰な酸化鉄が誘導する細胞死であるフェロトーシスを誘導した。CCCの手術検体12例にgGlu-HMRGを散布し組織イメージングを試みたところ、腫瘍と正常卵巣組織を明瞭に区別することが可能であった。CCCにおけるGSH代謝依存性は治療標的になりうる。また、gGlu-HMRGは他癌腫ではすでに臨床応用されており、術中蛍光標識による残存腫瘍低減を目指した臨床応用が期待される。

关于原计划的研究，上一财年结合其他研究进行了以下研究。卵巢透明细胞癌 (CCC) 在富含活性氧的卵巢子宫内膜异位囊肿内发育和增殖，以谷胱甘肽 (GSH) 为中心的抗氧化途径的激活参与癌发生和化疗耐药。我们阐明了 CCC 的代谢依赖性，并研究了利用癌细胞和非癌细胞之间代谢平衡的新型荧光探针的适用性。我们使用同一病例的 CCC 和正常卵巢组织的配对标本进行代谢组分析和代谢相关酶的表达分析，并使用荧光探针 (gGlu-HMRG) 检测 GGT 活性，这对于 GSH 的产生很重要，因为绿色荧光成像实验表明，由于减少的 GSH 和 GSH 组成氨基酸（谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸）的摄取增加以及与 GSH 合成相关的酶的增加，CCC 组织中 GSH 代谢加速。 CCC 中谷胱甘肽合成的抑制会诱导铁死亡，这是一种由过量氧化铁诱导的细胞死亡。当将 gGlu-HMRG 喷洒在 12 个 CCC 手术标本上并尝试进行组织成像时，可以清楚地区分肿瘤组织和正常卵巢组织。 CCC 中 GSH 代谢依赖性可能是一个治疗目标。此外，gGlu-HMRG已经应用于其他癌症的临床应用，并且有望通过术中荧光标记减少残留肿瘤的临床应用。