治療抵抗性前立腺癌における癌化-ステロイドシグナルaxisの機構解明

难治性前列腺癌的致癌作用——阐明类固醇信号轴的机制

• 批准号: 21K09423
• 负责人: 小林 泰之
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09423/
• 关键词: 遺伝子治療; 治療抵抗性前立腺癌; ホルモン治療; REIC/Dkk-3

新規CYP17A1阻害薬の登場により、ホルモン治療抵抗性前立腺癌の治療に大きな変化がもたらされ、副腎由来のアンドロゲンの重要性が再認識された。しかし、一定の成果が得られたものの治療の限界が存在することが明らかとなった。その治療抵抗性の機序はステロイドレセプターを介するものが主体であり、さらなる知見の集積が求められている。我々は近年、癌抑制遺伝子REIC/Dkk-3の発現そのものが癌化を根源的に抑制する機能を有し、特に発癌の過程においてREIC/Dkk-3の発現低下が極めて重要な因子になることに着目してきた。REIC/Dkk-3の発現そのものが生体内において直接的にRasシグナリングを介した発癌を抑制している。一方で、REIC/Dkk-3に結合するタンパク質としてSGTAとTCTX-1を発見し、それらの相互作用が未熟なステロイドレセプター複合体の成熟を制御している可能性を見出している。これらの知見を踏まえ、本申請研究では、治療抵抗性前立腺癌における癌化-ステロイドシグナルaxisの機構の実態を明らかにし、その分子メカニズムに焦点を当てて研究を行い、革新的癌創薬への展開を目指した。令和４年度では、ER（エストロゲンレセプター）に注目した研究をした。ERとダイナミンの相互作用が、どのように核内輸送を制御しているかを検証した。さらに、REIC/Dkk-3tとERの輸送についても検証を重ねている。重要な役割を担っていることを明らかにした。引き続き、去勢抵抗性前立腺癌の治療変革を目指した解析をREIC/Dkk-3を軸に検証していく予定である。

新型 CYP17A1 抑制剂的推出给激素难治性前列腺癌的治疗带来了重大变化，再次证实了肾上腺源性雄激素的重要性。然而，尽管已经取得了一定的结果，但很明显治疗存在局限性。治疗抵抗的机制主要是通过类固醇受体介导的，需要进一步的了解。近年来，我们发现抑癌基因REIC/Dkk-3的表达本身具有从根本上抑制癌变的功能，而REIC/Dkk-3表达的降低是癌变过程中极为重要的因素。我们一直专注于REIC/Dkk-3 的表达本身可直接抑制体内 Ras 信号传导介导的致癌作用。另一方面，我们发现SGTA和TCTX-1是与REIC/Dkk-3结合的蛋白质，并发现它们的相互作用可能控制未成熟类固醇受体复合物的成熟。基于这些发现，本次提交的研究将阐明难治性前列腺癌的致癌机制-类固醇信号轴的实际状态，重点关注其分子机制，并旨在扩大创新癌症药物的发现。 2020年，我们重点进行了ER（雌激素受体）的研究。我们验证了 ER 和动力之间的相互作用如何控制核运输。此外，我们正在继续验证 REIC/Dkk-3t 和 ER 的运输。很明显，它们发挥着重要作用。我们计划继续验证旨在改革去势抵抗性前列腺癌治疗的分析，以 REIC/Dkk-3 为中心。