スタチンのMMP阻害による好中球浸潤を介した腎保護の証明

通过抑制他汀类药物的 MMP 来证明中性粒细胞浸润对肾脏的保护作用

• 批准号: 21K09346
• 负责人: 吉永 香澄
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09346/
• 关键词: 虚血再灌流障害; 好中球; スタチン; MMP; 虚血再灌流; 腎移植

腎移植において虚血再還流障害が移植腎の生着にもたらす影響は極めて大きい。我々は腎虚血再灌流において好中球浸潤が主要な役割を担い、抑制により組織障害が緩和できることを動物モデルで実証してきた。白血球が組織に浸潤するためにはmatrix　metalloproteinases(MMP)の存在が必要不可欠である。高脂血症治療薬であるスタチンにはMMP阻害作用がある。しかし、腎虚血再灌流障害におけるMMP阻害と好中球浸潤との関連は十分に解明されていない。本研究の仮説は、“腎虚血再灌流障害において、スタチンの持つMMP阻害作用が好中球浸潤の抑制を介して組織障害を軽減できる”である。本研究の立証により、新たな移植腎保護の基盤が確立される。また急性腎不全や腎腫瘍に対する腎部分切除術でも同様の病態が想定され、多岐にわたる腎疾患への応用も期待される。2022年度の研究では、前年度に作成した虚血再灌流モデルマウスを用い、ロスバスタチン内服の有無で血液および腎組織それぞれのMMP活性の相違を検証した。虚血再灌流によりtotal MMP-9濃度が上昇することが示唆されたが、理論値から外れたり予想とは異なる測定値や実験結果を認めるなど研究の進行に難渋した。そのため、実験方法の見直しに時間を要した。本年度はMMP-9抑制とスタチンの関連について十分に確立するまでには至ることができなかった。スタチンによるMMP活性の抑制の証明が大前提の研究であるため、本年度はMMP測定を繰り返して行う結果となった。

在肾移植中，缺血再灌注损伤对移植肾的存活影响极大。我们在动物模型中证明，中性粒细胞浸润在肾缺血再灌注中起主要作用，并且抑制可以减轻组织损伤。基质金属蛋白酶 (MMP) 的存在对于白细胞浸润组织至关重要。他汀类药物属于降血脂药物，具有抑制MMP的作用。然而，MMP抑制与肾缺血再灌注损伤中中性粒细胞浸润之间的关系尚未完全阐明。这项研究的假设是“他汀类药物的 MMP 抑制作用可以通过抑制肾缺血再灌注损伤中的中性粒细胞浸润来减少组织损伤。”这项研究的证明为移植肾保护奠定了新的基础。此外，假设在急性肾衰竭和肾肿瘤的肾部分切除术中也会出现类似的病理状况，并且该方法有望应用于多种肾脏疾病。在2022年的研究中，我们使用前一年创建的缺血再灌注模型小鼠来检查口服瑞舒伐他汀和不口服瑞舒伐他汀时血液和肾脏组织中MMP活性的差异。尽管有人提出缺血再灌注导致总MMP-9浓度增加，但研究进展困难，测量值和实验结果偏离理论值，与预期不同。因此，需要时间来重新审视实验方法。今年，我们无法完全确定 MMP-9 抑制与他汀类药物之间的关系。由于这项研究的主要前提是证明他汀类药物抑制MMP活性，因此我们今年进行了重复的MMP测量。