骨軟部腫瘍の肺転移における治療抵抗性メカニズムの解析

骨与软组织肿瘤肺转移的耐药机制分析

• 批准号: 21K09338
• 负责人: 笹川 覚
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: 医療法人徳洲会野崎徳洲会病院(附属研究所)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09338/
• 关键词: 滑膜肉腫; スフェロイド; Twist1; HDACの阻害剤; 薬剤耐性; 転位; ABCB7; フェロトーシス; 転移; 骨軟部腫瘍

本研究ではHDAC阻害剤romidepsinを中心に、滑膜肉腫（SS）細胞に対する薬効、薬剤抵抗性、抵抗性の解除について研究を進めている。SS細胞に対してromidepsinを投与したところ、高感受性のものと低感受性のものに分類された。高感受性細胞ではromidepsinにより直接的に細胞死が誘導された一方、低感受性細胞では直接的な細胞死は誘導されないものの細胞周期阻害因子が誘導された。また、NK細胞によって認識される細胞表面抗原分子であるMICA/Bが低感受性細胞では強く誘導されていた。これらの多様なHDAC応答性はいずれの細胞においても同様に誘導されるものの、高感受性細胞ではMICA/Bの発現が上昇する前に細胞死が誘導されるために、一見して誘導が弱いものと推測される。本研究では低感受性細胞（Aska、Yamato）についてスフェロイド培養し、romidepsinを投与した。その結果、YamatoスフェロイドではromidepsinによるMICA/Bの誘導効果がほぼ見られず、HDAC阻害の指標としてみたヒストンH3のアセチル化の蓄積も観察されなかったことから、romidepsinが薬剤耐性に遭っていると推測された。薬剤耐性の要因としてTwist1に着目し、shRNAによりTwist1をノックダウンした細胞でスフェロイドを作出し、romidepsinを投与した。その結果、薬剤抵抗性は解除され、YamatoスフェロイドにおいてもromidepsinによりMICA/Bの発現誘導が認められた。筆者はSN38がTwist1の発現を抑制することをSS細胞で確認している。Yamatoスフェロイドに対してromidepsinをSN38と併用投与した結果、MICA/Bの発現誘導が回復した。現在、ここまでのデータで論文投稿中である。

在这项研究中，我们重点关注 HDAC 抑制剂罗米地辛，并研究其对滑膜肉瘤 (SS) 细胞、耐药性和耐药性逆转的功效。当罗米地辛给予SS细胞时，它们被分为高敏感细胞和低敏感细胞。在高度敏感的细胞中，罗米地辛直接诱导细胞死亡，而在不太敏感的细胞中，尽管不诱导直接细胞死亡，但诱导细胞周期抑制因子。此外，MICA/B（一种被 NK 细胞识别的细胞表面抗原分子）在低敏感性细胞中被强烈诱导。虽然这些不同的HDAC反应在所有细胞中以相同的方式诱导，但在MICA/B表达增加之前在高度敏感的细胞中诱导细胞死亡，因此乍一看诱导似乎很弱。在这项研究中，我们培养了低敏感性细胞（Aska，Yamato）的球体并施用罗米地辛。结果，在Yamato球状体中，几乎没有观察到罗米地辛对MICA/B的诱导作用，并且没有观察到作为HDAC抑制指标的组蛋白H3乙酰化的积累，这表明罗米地辛正在经历耐药性。着眼于 Twist1 作为耐药性的一个因素，使用 shRNA 敲低 Twist1 的细胞创建了球体，并施用了罗米地辛。结果，耐药性被消除，罗米地辛诱导 Yamato 球体中 MICA/B 的表达。作者已证实SN38抑制SS细胞中Twist1的表达。当罗米地辛与 SN38 联合给予 Yamato 球体时，MICA/B 表达的诱导得以恢复。我们目前正在使用迄今为止的数据提交一篇论文。

项目成果

Lung fibrosis is a novel therapeutic target to suppress lung metastasis of osteosarcoma

肺纤维化是抑制骨肉瘤肺转移的新治疗靶点

• DOI: 10.1002/ijc.34008
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 6.4
• 作者: Yui Yoshihiro;Kumai Jun;Watanabe Kenta;Wakamatsu Toru;Sasagawa Satoru
• 通讯作者: Sasagawa Satoru

滑膜肉腫細胞に対するHDAC阻害剤とSN38の併用効果

HDAC抑制剂与SN38对滑膜肉瘤细胞的联合作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 笹川覚

Establishment of organoids from human epithelioid sarcoma with the air-liquid interface organoid cultures

利用气液界面类器官培养物建立人上皮样肉瘤类器官

• 发表时间: 2022
• 影响因子: 4.7
• 作者: Toru Wakamatsu; Hisataka Ogawa; Keiichi Yoshida; Yukiko Matsuoka; Kazuko Shizuma; Yoshinori Imura; Hironari Tamiya; Sho Nakai; Toshinari Yagi; Shigenori Nagata; Yoshihiro Yui; Satoru Sasagawa;Satoshi Takenaka
• 通讯作者: Satoshi Takenaka

Lung fibrosis is a novel therapeutic target to suppress lung metastasis of osteosarcoma

肺纤维化是抑制骨肉瘤肺转移的新治疗靶点

• DOI: 10.1002/ijc.34008
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 6.4
• 作者: Yui Yoshihiro;Kumai Jun;Watanabe Kenta;Wakamatsu Toru;Sasagawa Satoru
• 通讯作者: Sasagawa Satoru

Establishment of organoids from human epithelioid sarcoma with the air-liquid interface organoid cultures.

利用气液界面类器官培养物建立人上皮样肉瘤类器官。

• DOI: 10.3389/fonc.2022.893592
• 发表时间: 2022
• 作者: Wakamatsu T; Ogawa H; Yoshida K; Matsuoka Y; Shizuma K; Imura Y; Tamiya H; Nakai S; Yagi T; Nagata S; Yui Y; Sasagawa S; Takenaka S
• 通讯作者: Takenaka S