細菌の病原性遺伝子の発現を抑制する病原性抑制薬による人工関節感染症の治療の研究

使用抑制细菌致病基因表达的致病抑制剂治疗人工关节感染的研究

• 批准号: 21K09326
• 负责人: 宮本 比呂志
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Saga University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09326/
• 关键词: 二成分制御系; バイオフィルム; クオラムセンシング

近年、二成分制御系（two-component regulatory system: TCS）と呼ばれる細菌の情報伝達システムに注目が集まっている。TCS はヒトの細胞にはないため、その阻害薬のヒトへの副反応は少なく、また既存薬と異なる作用で病原菌に働くため、MRSA (メチシリン耐性黄色ブドウ球菌)や VRE（バンコマイシン耐性腸球菌）などの多剤耐性菌に有効に働く次世代型抗菌薬として期待されている。TCS 阻害薬は、細菌の病原性遺伝子の発現を抑制する病原性抑制剤として働き、治療に難渋している細菌バイオフィルムによる人工関節感染の予防または治療薬として非常に有力ではないかと期待される。MRSAバイオフィルムをインプラント(チタン合金)上に形成させ、このバイオフィルムに対して4種類の TCS 阻害薬、すなわちヒスチジンキナーゼ阻害薬であるThiazolidinone 誘導体、Walkmaychin B, Signermycin B, および Walrycin BのMRSAバイオフィルムの形成を阻害効果を予備的に検討した。その結果、WalrycinBが最もバイオフィルム形成阻害効果が強いことが明らかになった。in vitro での結果を踏まえて、このバイオフィルム形成阻害効果が in vivo でも発揮されるか調べる必要があるため、新たな動物実験モデルの作製に着手している。ラット皮下にチタン合金を埋設し、この表面上にルシフェラーゼ遺伝子を導入した黄色ブドウ球菌を感染させ、in vivo 蛍光・発光システム(IVIS)を使用して経時的にバイオフィルム形成を観察する実験系である。現在、実験系の確立に向けて研究中である。

近年来，人们的注意力集中在称为二元调节系统（TCS）的细菌信息转导系统上。由于TCS不存在于人体细胞中，其抑制剂对人体几乎没有副作用，而且由于它们作用于病原菌的效果与现有药物不同，因此对MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）和VRE（万古霉素-耐药肠球菌）有望成为有效对抗多重耐药菌的下一代抗菌剂。 TCS抑制剂作为抑制细菌致病基因表达的致病性抑制剂，有望作为难以治疗的细菌生物膜引起的人工关节感染的非常有效的预防或治疗剂。在种植体（钛合金）上形成MRSA生物膜，并用4种TCS抑制剂处理，即组氨酸激酶抑制剂噻唑烷酮衍生物、Walkmaychin B、Signermycin B、Walrycin B，初步考察了抑制MRSA生物膜形成的效果。结果表明WalrycinB具有最强的生物膜形成抑制作用。基于体外结果，有必要研究这种生物膜形成抑制作用在体内是否也发挥作用，因此我们开始创建新的动物实验模型。在这个实验系统中，钛合金被埋在大鼠的皮下，表面被含有荧光素酶基因的金黄色葡萄球菌感染，并使用体内荧光和发光系统（IVIS）观察随着时间的推移生物膜的形成。目前正在研究建立一个实验系统。