ビタミンDシグナルによる骨格筋の維持制御機構とサルコペニア病態生理の解明

阐明维生素 D 信号对骨骼肌的维持控制机制和肌肉减少症的病理生理学

• 批准号: 21K09289
• 负责人: 細山 徹
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: National Center for Geriatrics and Gerontology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09289/
• 关键词: ビタミンD; 骨格筋; サルコペニア; VDR; 高齢者; 遺伝子組換えマウス; 成熟骨格筋

研究計画の2年目となる本年度には、前年度に作製した成熟筋線維特異的Vdr欠損（VdrmcKO）マウスの表現型について、筋線維あたりの骨格筋幹細胞数、nuclear domain sizeなどを測定し、ビタミンDシグナルの欠損が幹細胞維持や筋核数には影響を及ぼさないことを見出した。また、VdrmcKOマウスで認められる筋力低下がカルシウムイオンの筋内取り込みに関わるSercaの発現減少、さらに、それに伴うCa-ATPase活性低下によって誘導され得ることを明らかとした。このことは、成熟筋線維におけるビタミンDの役割の一つが、筋力発揮にあることことを示し、その一方で、筋線維において本シグナル系が筋量調節には直接的には関与しないことなどを示唆している。さらに本年度は、マウス実験で得られた「ビタミンDシグナルと筋力発揮との関係性」についてヒトサンプルを用いた検証を行った。国立長寿医療研究センター老化に関わる長期縦断疫学研究（NILS-LSA）で得られた地域住民1919名分の疫学データを用いて血中ビタミンD量と筋力（握力）およびサルコペニア発症との関連性について縦断解析したところ、血中ビタミンD量が不足した方（ビタミンD欠乏群）の4年後の筋力低下率およびサルコペニア新規発症率に有意な増加を認めた。このことは、血中ビタミンD量が近い将来の筋力低下およびサルコペニア発症を予測するバイオマーカーとなり得ることを示している。以上の結果については、当該研究領域の学会や国際学術誌で報告した。

今年，也就是研究计划的第二年，我们将测量我们前一年培育的成熟肌纤维特异性Vdr缺陷（VdrmcKO）小鼠的表型，包括每根肌纤维的骨骼肌干细胞数量和我们发现维生素 D 信号传导的缺乏不会影响干细胞的维持或肌核数量。我们还发现，在 VdrmcKO 小鼠中观察到的肌肉无力可能是由 Serca 表达减少引起的，Serca 参与肌内钙离子的摄取，以及相关的 Ca-ATP 酶活性降低。这表明维生素D在成熟肌纤维中的作用之一是发挥肌肉力量，但另一方面，这一信号系统并不直接参与调节肌纤维中的肌肉质量。此外，今年，我们使用人体样本来验证在小鼠实验中获得的“维生素 D 信号与肌肉表现之间的关系”。使用国立老年病学中心老龄化长期纵向流行病学研究（NILS-LSA）获得的1919名当地居民的流行病学数据，探讨血液维生素D水平、肌肉力量（握力）和肌肉减少症发病之间的关系在纵向分析中，我们发现血液维生素 D 水平不足的人群（维生素 D 缺乏组）4 年后肌无力和新发肌少症的发生率显着增加。这表明血液中维生素D的含量可以作为预测近期肌无力和少肌症发作的生物标志物。上述成果在相关研究领域的学术会议和国际学术期刊上均有报道。

项目成果

サルコペニア・フレイルのバイオマーカー探索の試み

尝试寻找肌少症衰弱的生物标志物

• 发表时间: 2022
• 作者: 細山 徹

成熟筋線維におけるビタミンDシグナルの役割

维生素 D 信号在成熟肌纤维中的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 細山徹;高石美菜子;飯田浩貴;渡邉剛;松井康素;渡邉研
• 通讯作者: 渡邉研

ビタミンD低下がサルコペニア病態生理に与える影響について

维生素 D 减少对肌肉减少症病理生理学的影响

• 发表时间: 2021
• 作者: 水野隆文;細山 徹;飯田浩貴;石塚真哉;渡辺 剛;平岩秀樹;松井康素;今釜史郎
• 通讯作者: 今釜史郎

Influence of vitamin D on sarcopenia pathophysiology: A longitudinal study in humans and basic research in knockout mice

维生素 D 对肌肉减少症病理生理学的影响：人类纵向研究和基因敲除小鼠基础研究

• DOI: 10.1002/jcsm.13102
• 发表时间: 2022
• 作者: Mizuno Takafumi;Hosoyama Tohru;Tomida Makiko;Yamamoto Yoko;Nakamichi Yuko;Kato Shigeaki;Kawai‐Takaishi Minako;Ishizuka Shinya;Nishita Yukiko;Tange Chikako;Shimokata Hiroshi;Imagama Shiro;Otsuka Rei
• 通讯作者: Otsuka Rei

Lack of vitamin D signaling accelerates muscle atrophy in cachexia.

缺乏维生素 D 信号会加速恶病质时的肌肉萎缩。

• 发表时间: 2022
• 作者: Tohru Hosoyama; Yoshihiro Miyagawa; Minako Takaishi
• 通讯作者: Minako Takaishi