自己炎症性疾患関連遺伝子SH3BP2およびKIF7の炎症惹起メカニズムの解明

阐明自身炎症性疾病相关基因SH3BP2和KIF7的炎症诱导机制

• 批准号: 21K08484
• 负责人: 向井 知之
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kawasaki Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08484/
• 关键词: SH3BP2; Cherubism; KIF7; 自己炎症性疾患; マクロファージ; TNF; TRAPS; 破骨細胞; TNF受容体関連周期性症候群; 自己炎症; ケルビズム; 自然免疫

自己炎症性疾患に着目し、SH3BP2変異によるCherubism、KIF7変異による炎症性疾患、TNFRSF1A変異によるTNF受容体関連周期性症候群（TRAPS)の解析を行った。Cherubismにおけるチロシンキナーゼ阻害薬Imatinibの有用性を検証するため、Cherubismモデルマウス（Sh3bp2 P416R変異マウス）を用いてImatinibの効果を評価した。Imatinibは骨髄由来マクロファージからの破骨細胞分化を濃度依存的に抑制した。しかしながら、Cherubismモデルマウスに対するImatinibの腹腔投与は炎症・骨量減少に対して共に限定的な効果のみであった。それらの研究成果は、Oral Biology 2021（DOI: 10.1111/odi.14073）として報告した。自己炎症性疾患患者で同定したKIF7変異の炎症における役割を解析するため、KIF7変異マウスを作成し、その解析を行った。KIF7変異マウスは通常飼育下では炎症の表現型無く、正常に成長した。骨髄由来マクロファージを用いて、TLR ligandなどで刺激を行ったが、TNFやIL-1bの産生には野生型と比して顕著な差は認めなかった。マクロファージから抽出したRNAを用いてRNAseq解析を行ったところ、STAT3が活性化している可能性が示唆された。今後、KIF7がどのように炎症に関与するか解析を進めていく。TRAPSの病態解析のため、Tnfrsf1a遺伝子にT79MまたG87Vの変異を有する2系統のTRAPS変異マウスを作成した。TRAPS変異によりTNFに対する反応性が低下することが分かった。これまでの研究成果をFrontiers in Immunology 2022（DOI:10.3389/fimmu.2022.926175）として報告した。

围绕自身炎症性疾病，我们分析了SH3BP2突变引起的小天使现象、KIF7突变引起的炎症性疾病以及TNFRSF1A突变引起的TNF受体相关周期性综合征（TRAPS）。为了验证酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼在 Cherubism 中的有效性，我们使用 Cherubism 模型小鼠（Sh3bp2 P416R 突变小鼠）评估了伊马替尼的效果。伊马替尼以浓度依赖性方式抑制骨髓源性巨噬细胞的破骨细胞分化。然而，给Cherubism模型小鼠腹腔注射伊马替尼对炎症和骨质流失的影响有限。该研究结果报告为 Oral Biology 2021 (DOI: 10.1111/odi.14073)。为了分析在自身炎症性疾病患者中发现的 KIF7 突变在炎症中的作用，我们生成并分析了 KIF7 突变小鼠。 KIF7突变小鼠在正常圈养下生长正常，没有炎症表型。用 TLR 配体刺激骨髓来源的巨噬细胞，但与野生型相比，在 TNF 或 IL-1b 的产生方面未观察到显着差异。使用从巨噬细胞中提取的 RNA 进行的 RNAseq 分析表明 STAT3 可能被激活。未来我们将继续分析KIF7如何参与炎症。为了分析 TRAPS 的病理学，我们创建了 Tnfrsf1a 基因中具有 T79M 和 G87V 突变的两种 TRAPS 突变小鼠品系。我们发现 TRAPS 突变降低了对 TNF 的反应性。迄今为止的研究结果已报告为《2022 年免疫学前沿》(DOI:10.3389/fimmu.2022.926175)。

项目成果

Excessive Angiotensin II exacerbates bone erosion in a murine tumor necrosis factor-mediated arthritis model

过量的血管紧张素 II 会加剧小鼠肿瘤坏死因子介导的关节炎模型中的骨侵蚀

• 发表时间: 2021
• 作者: Takahiko Akagi; Tomoyuki Mukai; Takafumi Mito; Kyoko Kawahara; Shoko Tsuji; Shunichi Fujita; Haruhito A. Uchida; Yoshitaka Morita.
• 通讯作者: Yoshitaka Morita.

川崎医科大学 免疫学教室 教室紹介

川崎医科大学免疫学系教室介绍

TRAPS mutations in Tnfrsf1a decrease the responsiveness to TNFα via reduced cell surface expression of TNFR1

Tnfrsf1a 中的 TRAPS 突变通过减少细胞表面 TNFR1 表达来降低对 TNFα 的反应

• DOI: 10.3389/fimmu.2022.926175
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 7.3
• 作者: Akagi Takahiko;Hiramatsu;Ikeda Kenta;Hirano Hiroyasu;Tsuji Shoko;Yahagi Ayano;Iseki Masanori;Matsuyama Makoto;Mak Tak W.;Nakano Kazuhisa;Ishihara Katsuhiko;Morita Yoshitaka;Mukai Tomoyuki
• 通讯作者: Mukai Tomoyuki

IL-17A promotes vascular calcification in an ex?vivo murine aorta culture

IL-17A 促进离体小鼠主动脉培养中的血管钙化

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.03.051
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 3.1
• 作者: Hiramatsu;Mukai Tomoyuki;Akagi Takahiko;Uchida Haruhito A.;Fujita Shunichi;Nakano Kazuhisa;Morita Yoshitaka
• 通讯作者: Morita Yoshitaka

Imatinib has minimal effects on inflammatory and osteopenic phenotypes in a murine cherubism model

伊马替尼对小鼠天使模型中的炎症和骨质减少表型影响极小

• DOI: 10.1111/odi.14073
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 3.8
• 作者: Mukai Tomoyuki;Akagi Takahiko;Hiramatsu Asano Sumie;Tosa Ikue;Ono Mitsuaki;Kittaka Mizuho;Ueki Yasuyoshi;Yahagi Ayano;Iseki Masanori;Oohashi Toshitaka;Ishihara Katsuhiko;Morita Yoshitaka
• 通讯作者: Morita Yoshitaka