Fli-1によるCCL20-CCR6 axisを介したSLEの病態解明

Fli-1 通过 CCL20-CCR6 轴阐明 SLE 的病理生理学

• 批准号: 21K08442
• 负责人: 松岡 直紀
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Fukushima Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08442/
• 关键词: ループス腎炎; CCL20-CCR6 axis; Fli-1; MRL/lprマウス; CCL20; CCR6; ループス様腎炎; 全身性エリテマトーデス; SLE

全身性エリテマトーデス(SLE)患者において転写因子Fli-1（Friend leukemia virus integration 1）の発現が亢進していることが以前より知られていたが、マウスモデルを用いた研究で、Fli-1抑制によりループス様腎炎が改善し、生存率が劇的に延長することがわかっている。その機序としてFli-1が複数のサイトカイン、ケモカイン発現制御及び炎症細胞の走化性へ関与することが判明している。CCケモカインであるCCL20はCCR6を発現しているTh17細胞遊走を誘導し、組織での炎症を持続させるTh17免疫応答に関わる(CCL20-CCR6 axis)が、ループス腎炎においてはCCL20が腎組織で発現が上昇し、CCR6陽性免疫細胞が組織への浸潤することが指摘されている。今回CCL20-CCR6　axisにおけるFli-1の未知の役割を解明を目的として研究を行なっている。ループス様腎炎を発症するループスモデルマウス（野生型MRL/lprマウス）と、Fli-1発現を低下させたFli-1ヘテロループスモデルマウス（Fli-1+/-MRL/lprマウス）を飼育・維持し、腎組織におけるCCL20、CCR6のmRNAの発現を調べた。結果、CCL20mRNAの発現は野生型MRL/lprマウスと比べFli-1+/-MRL/lprマウスで有意に低下していた。CCR6mRNAの発現については2群間で有意な差は認めなった。現在は、ELISA法での血清中CCL20測定、免疫染色法による腎組織でのCCL20、CCR6発現について２群間での比較、免疫蛍光二重染色法によるCCL20、CCR6発現細胞の探索を行なっている。

人们早就知道，系统性红斑狼疮（SLE）患者体内转录因子 Fli-1（Friend 白血病病毒整合 1）的表达增加，并且使用小鼠模型的研究表明，Fli-1 的抑制已被证实被证明可以改善狼疮样肾炎并显着延长生存期。作为一种机制，已揭示Fli-1参与多种细胞因子和趋化因子表达的调节以及炎症细胞的趋化性。 CCL20是一种CC趋化因子，诱导表达CCR6的Th17细胞迁移，并参与维持组织炎症的Th17免疫反应（CCL20-CCR6轴），但在狼疮性肾炎中，CCL20在肾组织中不表达。发现 CCR6 阳性免疫细胞浸润组织。此次，我们进行研究的目的是阐明Fli-1在CCL20-CCR6轴中的未知作用。饲养和维持出现狼疮样肾炎的狼疮模型小鼠（野生型 MRL/lpr 小鼠）和 Fli-1 表达降低的 Fli-1 异狼疮模型小鼠（Fli-1+/-MRL/lpr 小鼠），然后我们研究了肾组织中 CCL20 和 CCR6 mRNA 的表达。结果，与野生型 MRL/lpr 小鼠相比，Fli-1+/-MRL/lpr 小鼠中的 CCL20 mRNA 表达显着降低。两组间CCR6 mRNA表达量无显着差异。目前，我们正在使用ELISA测量血清中的CCL20，使用免疫染色比较两组肾组织中CCL20和CCR6的表达，并使用双重免疫荧光染色寻找表达CCL20和CCR6的细胞。