腎線維化に着目したAKIからCKD移行予防への新規治療戦略の開発

开发新的治疗策略以防止 AKI 向 CKD 转变，重点关注肾纤维化

• 批准号: 21K08231
• 负责人: 寺田 典生
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kochi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08231/
• 关键词: 腎臓; 尿細管; Zeb2; 急性腎障害; 虚血; 慢性腎臓病; アポトーシス; 線維化; ZEB２

今回の基盤研究の概要は腎繊維化に関与する遺伝子に注目しAKIからCKD移行への病態解明を目指す。研究代表者らは遺伝子改変マウスを用いた実験と腎生検検体を用いた検討でTGF-betaの細胞内シグナルに関与する転写因子のZinc finger E-box-binding homeobox 2(Zeb2)がAKIの病態と繊維化に関与しCKDへの移行を進行させる事を見いだし2022年に欧州腎臓学会雑誌に報告した(Nephrol Dial Transplant. 2022, 37(3):454-468)。本研究の独創的な点は遺伝子改変技術（腎尿細管特異的Zeb2 conditional KOマウス）や細胞マーカーなどの技術を使用しつつ、豊富な臨床例での検体を蓄積してきた実績を生かして、基礎・臨床両面からAKIの病態解明とAKIからCKDに移行するメカニズムの解明を目指す点である。R4年度の検討により、Zeb2 conditional KOマウスではAKI後のTGF-betaをはじめとしたサイトカインの発現が低下していること、また虚血によりZeb2のプロモーター活性が亢進することがわかった。さらにZeb2系はAKIだけでなく、乾癬やクローン病などのTh17系と繊維化が関与する病態に広く関わっている可能性があり、臓器をこえた普遍性のある内容でその解明は重要である。今後この結果を発展させ、Zeb2によるAKIの病態と繊維化の調整とCKD移行のメカニズムを解明し、それらに対するsiRNAや抗体による新規治療法ならびにバイオマーカーとしての新規診断法を開発することにより、透析導入患者数の減少を目指したい。本研究の遂行による医療経済効果は計り知れない。

这项基础研究的重点是与肾纤维化相关的基因，旨在阐明从 AKI 到 CKD 转变的发病机制。主要研究人员使用转基因小鼠进行了实验，并使用肾活检标本进行了研究，发现锌指 E 盒结合同源盒 2 (Zeb2)（一种参与 TGF-β 细胞内信号的转录因子）是 AKI 的原因。我们发现它与病理状况和纤维化有关，并促进向 CKD 的转变，并于 2022 年在《欧洲肾病学会杂志》上报道了这一点（Nephrol Dial Transplant.2022， 37（3）：454-468）。这项研究的独创性在于，它使用了基因改造技术（肾小管特异性Zeb2条件KO小鼠）和细胞标记技术，同时还利用了积累的丰富临床标本的经验。・目的是阐明发病机制从临床角度和从 AKI 到 CKD 转变的机制对 AKI 进行分析。 R4 年进行的研究表明，Zeb2 条件性 KO 小鼠在 AKI 后细胞因子的表达降低，包括 TGF-β，并且 Zeb2 启动子活性因缺血而增强。此外，Zeb2系统可能不仅与AKI有关，而且还与涉及Th17系统和纤维化的病理状况有关，例如牛皮癣和克罗恩病，并且阐明它很重要，因为它是跨器官的普遍性。未来，我们将开发这些结果来阐明 Zeb2 的 AKI 病理学、纤维化调节和 CKD 转变的机制，并开发使用 siRNA 和抗体的新治疗方法以及使用生物标志物的新诊断方法。以减少接受介绍的患者数量。开展这项研究的医疗经济效应是不可估量的。

项目成果

尿細管障害の診断と治療

肾小管疾病的诊断和治疗

• 发表时间: 2021
• 作者: 寺田典生

Jaccoud's arthropathy in the elderly

老年人雅库德关节病

• DOI: 10.1093/rheumatology/keab770
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 5.5
• 作者: Horino T; Ueba H; Inotani S; Izumi M; Ichii O; Terada Y
• 通讯作者: Terada Y

Zeb2は腎繊維化を促進しAKIからCKDへの移行を進行させる

Zeb2 促进肾纤维化并促进 AKI 向 CKD 的转变

• 发表时间: 2022
• 作者: 猪谷哲司;市川陽菜;西川浩文; 松本竜季;谷口義典;堀野太郎;藤本新平;佐野栄紀;柳田素子;寺田典生
• 通讯作者: 寺田典生

Haematologic malignancy-associated mucocutaneous paraneoplastic syndrome

血液恶性肿瘤相关的皮肤粘膜副肿瘤综合征

• DOI: 10.1093/rheumatology/keab789
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 5.5
• 作者: Horino T; Ohmi S; Inotani S; Nakajima H; Ohnishi H; Komori M; Ichii O; Terada Y.
• 通讯作者: Terada Y.

Knockout of Zeb2 ameliorates progression of renal tubulointerstitial fibrosis in a mouse model of renal ischemia?reperfusion injury

Zeb2 敲除可改善肾缺血再灌注损伤小鼠模型中肾小管间质纤维化的进展

• DOI: 10.1093/ndt/gfab311
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 6.1
• 作者: Inotani Satoshi;Taniguchi Yoshinori;Nakamura Keisyun;Nishikawa Hirofumi;Matsumoto Tatsuki;Horino Taro;Fujimoto Shimpei;Sano Shigetoshi;Yanagita Motoko;Terada Yoshio
• 通讯作者: Terada Yoshio