腸管免疫の破綻を基とした糖尿病性腎症進行の病態解明

基于肠道免疫破坏阐明糖尿病肾病进展的病理学

• 批准号: 21K08224
• 负责人: 岩田 恭宜
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08224/
• 关键词: 糖尿病性腎臓病; 腸内細菌; 腸管上皮機能; 腎臓学; 細菌学

近年、腸内細菌叢とその代謝産物が、生体の恒常性維持に関連し、細菌叢の破綻(dysbiosis)が種々疾患の発症・進展に関与していることが明らかとなっている。腎臓病においても、腸管環境の破綻を基とした病態の新規増悪機序や、バイオマーカーとしての可能性が報告されている。糖尿病性腎症は、未だに新規慢性透析導入疾患の主原因であり、その機序解明と、新たな治療手段の創出が求められている。糖尿病性腎症においても、腸内細菌叢のdysbiosisの意義や、プレバイオティクス、プロバイオティクスによる腸管環境を標的とした治療が試みられている。本研究課題では、新たな糖尿病性腎臓病の機序を、腸管環境の破綻を基に明らかにする。すなわち、糖尿病性腎症の病態における、腸内細菌叢の攪乱と、腸管上皮のバリヤー破綻の意義を検討する。さらに疾患を進展させる責任腸内細菌の同定を試み 、代謝産物の病態への意義を検討する。また、生体側の腸管上皮細胞のバリヤー機能に着目する点も、本研究課題の特徴である。これらの研究を通して、腸管環境と末梢臓器の連関を明らかにし、新たな診断法、治療候補の創出を試みる。この目的のために、マウスにストレプトゾシンを複数回投与し１型糖尿病モデルを作成した。腸管脆弱性モデルとして、Mitochondrial antiviral-signaling protein (MAVS) 欠損マウスを用いた。糖尿病の発症に伴い、体内に腸内細菌が移入した。またMAVS欠損マウスでは、コントロールに比し、腎障害の増悪が認められた。

近年来，人们已经清楚肠道菌群及其代谢产物参与维持体内稳态，肠道菌群失调与多种疾病的发生和进展有关。在肾脏疾病中，已经报道了一种基于肠道环境破坏的新的病理状况恶化机制及其作为生物标志物的潜力。糖尿病肾病仍然是新的慢性透析诱发疾病的主要原因，需要阐明其机制并创造新的治疗方法。在糖尿病肾病中，人们尝试了解肠道菌群失调的重要性，并使用益生元和益生菌治疗肠道环境。在这个研究项目中，我们将基于肠道环境的破坏来阐明糖尿病肾病的新机制。换句话说，我们将研究肠道菌群紊乱和肠上皮屏障破坏在糖尿病肾病病理学中的意义。此外，我们将尝试识别导致疾病进展的肠道细菌，并检查代谢物对病理状况的重要性。该研究项目的另一个特点是关注活体肠上皮细胞的屏障功能。通过这些研究，我们将阐明肠道环境与周围器官之间的关系，并尝试创建新的诊断方法和治疗方案。为此，通过对小鼠多次施用链佐星来创建 1 型糖尿病模型。线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）缺陷小鼠被用作肠道脆性模型。随着糖尿病的发作，肠道细菌被引入体内。此外，与对照组相比，MAVS 缺陷小鼠的肾损伤更加严重。

项目成果

Intestinal Bacterial Translocation Contributes to Diabetic Kidney Disease.

肠道细菌易位导致糖尿病肾病。

• DOI: 10.1681/asn.2021060843
• 发表时间: 2022
• 作者: Linh HT; Iwata Y; Senda Y; Sakai
• 通讯作者: Sakai

Rare toxin A-negative and toxin B-positive strain of Clostridioides difficile from Japan lacking a complete tcdA gene.

来自日本的罕见毒素 A 阴性和毒素 B 阳性艰难梭菌菌株，缺乏完整的 tcdA 基因。

• DOI: 10.1016/j.jiac.2022.01.015
• 发表时间: 2022
• 作者: Takemori

腎臓内科 腎臓と免疫update

肾脏病学肾脏和免疫学更新

• 发表时间: 2022
• 作者: 岩田恭宜

Sex differences in risk factors for end‐stage kidney disease and death in type 2 diabetes: A retrospective cohort study.

终末期肾病和 2 型糖尿病死亡危险因素的性别差异：一项回顾性队列研究。

• DOI: 10.1111/1753-0407.13367
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 4.5
• 作者: Oshima M; Iwata Y*; Toyama T; Kitajima S; Hara A; Sakai N; Shimizu M; Furuichi K; Haneda M; Babazono T; Yokoyama H; Iseki K; Araki S; Ninomiya T; Hara S; Suzuki Y; Iwano M; Kusano E; Moriya T; Satoh H; Nakamura H; Makino H; Wada T
• 通讯作者: Wada T

Sex differences in risk factors for end‐stage kidney disease and death in type 2 diabetes: A retrospective cohort study.

终末期肾病和 2 型糖尿病死亡危险因素的性别差异：一项回顾性队列研究。

• DOI: 10.1111/1753-0407.13367
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 4.5
• 作者: Oshima M; Iwata Y*; Toyama T; Kitajima S; Hara A; Sakai N; Shimizu M; Furuichi K; Haneda M; Babazono T; Yokoyama H; Iseki K; Araki S; Ninomiya T; Hara S; Suzuki Y; Iwano M; Kusano E; Moriya T; Satoh H; Nakamura H; Makino H; Wada T
• 通讯作者: Wada T