RANKLが引き起こす細菌性肺炎の重症化機構の解明と治療への応用

RANKL所致细菌性肺炎加重机制的阐明及其在治疗中的应用

• 批准号: 21K08207
• 负责人: 長谷川 喜弘
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08207/
• 关键词: RANKL; 破骨細胞; 肺胞マクロファージ; 肺炎; ARDS

肺炎の治療においては、適切な抗菌薬に加え、過剰な炎症を制御し急性呼吸急迫症候群 (ARDS) への移行を防ぐ補助療法が重要であるが、確立されたものはない。破骨細胞は骨吸収を担う多核巨細胞であり、破骨細胞分化誘導因子（RANKL）によって単球・マクロファージ系前駆細胞から分化する。申請者は最近、珪肺モデルマウスの肺内でRANKLが産生され、結果として破骨細胞様の多核巨細胞 (肺破骨細胞とする) が誘導されることを発見した。また、抗RANKL抗体を珪肺モデルマウスに投与すると、肺破骨細胞への分化を阻害されるだけでなく、急性炎症が抑制された。本研究では、「RANKLが単球・マクロファージ系前駆細胞を肺胞マクロファージではなく、肺破骨細胞へ分化誘導することで、肺炎を重症化させている」という仮説のもと、RANKLの阻害により肺胞マクロファージへの分化を促し、病原体のクリアランス向上や抗炎症につなげるという新しい肺炎治療を提唱することを目指す。これまでに予備実験として作製した肺ヒストプラズマ症モデルマウスの肺内において、破骨細胞分化誘導因子（RANKL）の発現が増加していることを明らかにした。さらにその結果として、破骨細胞様の多核巨細胞が肺胞腔内に出現することを確認した。

除了适当的抗生素外，控制过度炎症和防止进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的辅助治疗对于肺炎的治疗也很重要，但目前尚未确定。破骨细胞是负责骨吸收的多核巨细胞，通过破骨细胞分化诱导因子（RANKL）与单核细胞/巨噬细胞祖细胞分化。申请人最近发现，RANKL在矽肺模型小鼠的肺部产生，导致破骨细胞样多核巨细胞（简称肺破骨细胞）的诱导。此外，当将抗RANKL抗体给予矽肺模型小鼠时，它不仅抑制了向肺破骨细胞的分化，而且还抑制了急性炎症。在这项研究中，我们假设 RANKL 诱导单核/巨噬细胞祖细胞分化为肺破骨细胞而不是肺泡巨噬细胞，从而加重肺炎，我们的目标是提出一种新的肺炎治疗方法，促进分化为肺泡巨噬细胞，从而提高清除率。病原体和抗炎。我们发现，在我们之前作为初步实验创建的肺组织胞浆菌病模型小鼠的肺部中，破骨细胞分化诱导因子（RANKL）的表达增加。此外，结果证实，破骨细胞样多核巨细胞出现在肺泡腔内。

项目成果

ヒトErbB2(HER2)の部位特的糖鎖構造解析

人 ErbB2 (HER2) 的位点特异性聚糖结构分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 藤谷 直樹; 上原 康昭; 長谷川 喜弘; 橋本 宇吉郎; 有木 茂; 高橋 素子
• 通讯作者: 高橋 素子

FGFR1の糖鎖の部位特異的構造解析と機能解析

FGFR1 糖链的位点特异性结构和功能分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 岡本 弘美; 藤谷 直樹; 上原 康昭; 長谷川 喜弘; 橋本 宇吉郎; 有木 茂; 白土 明子; 高橋 素子
• 通讯作者: 高橋 素子

Insights into pulmonary phosphate homeostasis and osteoclastogenesis emerge from the study of pulmonary alveolar microlithiasis.

对肺泡微石症的研究揭示了肺磷酸盐稳态和破骨细胞生成的见解。

• DOI: 10.1038/s41467-023-36810-8
• 发表时间: 2023-03-02
• 影响因子: 16.6
• 作者: Uehara, Yasuaki;Tanaka, Yusuke;Zhao, Shuyang;Nikolaidis, Nikolaos M.;Pitstick, Lori B.;Wu, Huixing;Yu, Jane J.;Zhang, Erik;Hasegawa, Yoshihiro;Noel, John G.;Gardner, Jason C.;Kopras, Elizabeth J.;Haffey, Wendy D.;Greis, Kenneth D.;Guo, Jinbang;Woods, Jason C.;Wikenheiser-Brokamp, Kathryn A.;Kyle, Jennifer E.;Ansong, Charles;Teitelbaum, Steven L.;Inoue, Yoshikazu;Altinisik, Goksel;Xu, Yan;McCormack, Francis X.
• 通讯作者: McCormack, Francis X.

ヒトRANKの糖鎖による機能制御メカニズムの解析

糖链对人类RANK的功能控制机制分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 上原 康昭; 藤谷 直樹; 長谷川 喜弘; 有木 茂; 橋本 宇吉郎; 岡本 弘美; 高橋 素子
• 通讯作者: 高橋 素子

RANKL-dependent pulmonary fibrosis in the silicosis model mouse

矽肺模型小鼠中 RANKL 依赖性肺纤维化

• 发表时间: 2021
• 作者: Yoshihiro Hasegawa; Yasuaki Uehara; Yusuke Tanaka; Lori B. Pitstick; Huixing Wu; Elizabeth J. Kopras; Francis X. McCormack
• 通讯作者: Francis X. McCormack