化学療法剤超感受性を付与する高度なゲノム恒常性維持機構の解明

阐明赋予化疗药物过敏的先进基因组稳态机制

基本信息

批准号：
20K09915
负责人：
日高真純
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Fukuoka Dental College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

多くの抗がん剤はDNAを損傷し、増殖の盛んな細胞に対して複製ストレスを与えるが、応答するしくみは細胞の種類によって異なっている。がん細胞やそれが由来する体細胞はDNA損傷に応答して細胞周期を停止し傷の修復を試みるが、修復がうまくいかない場合は突然変異や染色体異常を伴う。一方、多能性幹細胞はDNA損傷に対して高度に感受性で、僅かなストレスを受けた場合でも修復することはせずに優先的に細胞死を選択することで高度なゲノム恒常性を維持している。そこで本研究は、細胞がストレスに応答して生死を決定する分子メカニズムを明らかにすることで、多能性幹細胞が有する高度なゲノム恒常性維持機構の解明と低濃度で作用する新たな抗がん療法の開発に向けた分子基盤の確立を目的に計画されたものである。申請者はこれまでにDNA損傷が引き起こす細胞死誘導において、クロマチン動態と損傷応答シグナリングのトランスアクションが重要であるとの知見を得てきた。そこで令和4年度は、複製ストレス応答への関連が報告されているFANCD2のチェックポイント活性化ならびに化学療法剤感受性に及ぼす影響についての解析を行った。その結果、FANCD2遺伝子のノックアウトにより抗がん剤に対する感受性が亢進することを明らかにした。この時、ATR/CHK1シグナリングの活性化には顕著な変化は確認できなかった。この結果は、複製ストレス応答時のFANCD2の機能不全は細胞死を優先的に選択する要因となり得ることを強く示唆している。

许多抗癌药物会损伤 DNA，并对活跃增殖的细胞施加复制压力，但反应机制因细胞类型而异。癌细胞及其来源的体细胞通过停止细胞周期并尝试修复损伤来对 DNA 损伤做出反应，但如果修复失败，就会发生突变和染色体异常。另一方面，多能干细胞对DNA损伤高度敏感，即使受到轻微的压力，也会优先选择细胞死亡而不进行修复，从而维持高度的基因组稳态。因此，通过阐明细胞响应应激而决定生存或死亡的分子机制，本研究旨在阐明多能干细胞所拥有的先进的基因组稳态维持机制，并开发在低浓度下起作用的新抗体。旨在为癌症治疗的发展建立分子基础。申请人迄今已获知染色质动力学和损伤反应信号转导对于诱导DNA损伤引起的细胞死亡很重要。因此，在2020财年，我们分析了FANCD2的检查点激活（据报道与复制应激反应有关）及其对化疗药物敏感性的影响。结果显示，敲除 FANCD2 基因会增加对抗癌药物的敏感性。此时，未观察到 ATR/CHK1 信号激活的显着变化。这一结果强烈表明复制应激反应期间FANCD2功能障碍可能是优先选择细胞死亡的因素。

项目成果

期刊论文数量（14）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ミスマッチ修復MutL複合体遺伝子欠損細胞におけるHPRT遺伝子変異の解析

错配修复MutL复合体基因缺陷细胞HPRT基因突变分析

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
得居果乃;藤兼亮輔;日髙真純
通讯作者：
日髙真純

WRNノックアウト、ノックダウンがHeLa MR細胞の薬剤感受性へ及ぼす影響

WRN敲除和敲减对HeLa MR细胞药物敏感性的影响

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
森田祥;藤兼亮輔;上地有香;松浦尚志;日髙真純
通讯作者：
日髙真純

DNAポリメラーゼδExoドメイン変異によって不安定化される一塩基繰り返しマイクロサテライ

DNA 聚合酶 δExo 结构域突变导致单核苷酸重复微卫星不稳定

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
織田信弥;塩井誠次郎;瀧口聡一;日高京子;藤兼亮輔;日高真純;中津可道
通讯作者：
中津可道

アルキル化損傷応答におけるミスマッチ修復因子FANCD2の役割

错配修复因子FANCD2在烷基化损伤反应中的作用

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
森田祥;藤兼亮輔;上地有香;松浦尚志;日髙真純
通讯作者：
日髙真純

Suppression of TopBP1 function increases the efficacy of chemotherapeutic treatments by enhancing the induction of apoptosis

抑制 TopBP1 功能可通过增强细胞凋亡的诱导来提高化疗的疗效

DOI：
10.1002/osi2.1102
发表时间：
2021
期刊：
Oral Science International
影响因子：
0.5
作者：
Obayashi Yuko;Fujikane Ryosuke;Morita Shou;Uechi Yuka;Hiraki Akimitsu;Hidaka Masumi
通讯作者：
Hidaka Masumi

DOI：
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作者：
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日高真純其他文献

アルキル化発がんを抑制するアポトーシスの機構

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DOI：
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通讯作者：
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发表时间：
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通讯作者：
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DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
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发表时间：
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作者：
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DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hiroshi Hayakawa;Ja-Eun Kim;Mutsuo Sekiguchi;Mutsuo Sekiguchi;Mutsuo Sekiguchi;Mutsuo Sekiguchi;Ja-Eun Kim;有森貴夫;日高真純;有森貴夫;Masumi Hidaka;Mutsuo Sekiguchi;Nlasumi Hidaka;Mutsuo Sekiguchi;日高真純;Masumi Hidaka
通讯作者：
Masumi Hidaka