早発性冠動脈疾患を発症する家族性高コレステロール血症の獲得免疫異常と遺伝子変異

导致早发性冠状动脉疾病的家族性高胆固醇血症的获得性免疫异常和基因突变

• 批准号: 21K08117
• 负责人: 佐藤 加代子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokyo Women's Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08117/
• 关键词: 家族性高コレステロール血症; 早発性冠動脈疾患; 遺伝子変異; 動脈硬化; 炎症; サイトカイン; T細胞; 接着分子; 免疫・炎症

心筋梗塞、不安定狭心症、心臓突然死を含む急性冠症候群に代表される心血管疾患は年々増加し、医療費も2倍となっている。家族性高コレステロール血症(FH)は、常染色体性優性遺伝型式の遺伝子疾患であり、著しい高LDLコレステロール血症を呈し、早発性冠動脈疾患を来たす。FHヘテロ接合体患者は日本に25万人程度いるにもかかわらず、診断率が1％未満と低く、遺伝的背景を有するFHによる早発性心血管疾患の病因・動脈硬化進展の病態解明につながる研究や早期治療、発症予防が十分になされているとは言えない。本研究の目的は、①心血管リスクの高いFH患者の早期診断と重症度評価法を確立し、早期治療介入を行う。②FHの原因遺伝子と動脈硬化進展に関与する遺伝子の変異を解析し、③疾患特異的な動脈硬化進展機序を解明することである。研究実施計画としては、①臨床および動脈硬化評価：臨床所見、血液生化学検査、放射線検査にて行い、②網羅的遺伝子解析：脂質関連遺伝子27種、動脈硬化・炎症関連遺伝子15種をTruSight OneシークエンスパネルTMを用いて次世代シークエンスで網羅的に解析する。③炎症・免疫異常と動脈硬化進展の解析：患者末梢血より単核球を単離し、T細胞、マクロファージ、炎症性サイトカインの解析、凍結保存血漿よりcirculating MV(cMV)、microRNA解析を行う。また、④組織病変との対比：カテーテル治療や手術症例より得た組織での検討、④FHモデルマウス（LRLR-/-）や動脈硬化モデルマウス(APOE-/-)を用いてヒトと同様のフェノタイプを呈しているのか検証する。

以心肌梗塞、不稳定型心绞痛、心源性猝死等急性冠脉综合征为代表的心血管疾病逐年增加，医疗费用成倍增加。家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体显性遗传病，可导致低密度脂蛋白胆固醇明显升高和过早冠状动脉疾病。尽管日本约有25万名FH杂合子患者，但诊断率较低，不足1%。目的是阐明具有遗传背景的FH引起的早发性心血管疾病的发病机制以及动脉硬化的进展。不能说正在进行充分的研究、早期治疗和预防疾病的发生。本研究的目的是：1）建立心血管高危FH患者的早期诊断和严重程度评估方法，并提供早期治疗干预。 2) 分析导致 FH 的基因和参与动脉粥样硬化进展的基因的突变，3) 阐明动脉粥样硬化进展的疾病特异性机制。研究实施计划包括（1）临床和动脉硬化评估：临床表现、血液生化检测、放射学检测；（2）综合基因分析：利用TruSight对27个脂质相关基因和15个动脉硬化/炎症相关基因进行综合分析。使用 Sequence PanelTM 使用新一代测序。 ③炎症/免疫异常及动脉硬化进展分析：从患者外周血中分离单核细胞，分析T细胞、巨噬细胞、炎性细胞因子，并对冻存血浆进行循环MV（cMV）和microRNA分析。另外， ④ 与组织病变的比较：检查导管治疗和手术病例获得的组织， ④ 使用FH模型小鼠（LRLR-/-）和动脉硬化模型小鼠（APOE-/-），验证其代表类型。

项目成果

Soluble TRAIL is a residual risk in patients with the atherosclerotic cardiovascular disease.

可溶性 TRAIL 是动脉粥样硬化性心血管疾病患者的残余风险。

• 发表时间: 2023
• 作者: Risa Imakado; Kayoko Sato; Akiko Sakai; Keiko Fukushima; Nobuhisa Hagiwara; Junichi Yamaguchi
• 通讯作者: Junichi Yamaguchi

IL17 contribute to the atherosclerotic development and the initiation of chronic kidney disease (CKD) in atherosclerosis.

IL17 有助于动脉粥样硬化的发展和动脉粥样硬化中慢性肾病 (CKD) 的发生。

• 发表时间: 2022
• 作者: Kayoko Sato

A case of heterozygous familial hypercholesterolemia requiring strict low-density lipoprotein cholesterol management with proprotein convertase subtilisin/kexin 9 inhibitor after coronary artery bypass grafting

杂合子家族性高胆固醇血症一例，冠状动脉搭桥术后需要用前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9抑制剂进行严格的低密度脂蛋白胆固醇管理

• DOI: 10.1016/j.jccase.2021.02.012
• 发表时间: 2021
• 作者: Abe Takuro;Sato Kayoko;Sekiguchi Haruki;Nakao Masashi;Im Jihaeng;Sakai Akiko;Yamamoto Toshiyuki;Shoda Morio;Hagiwara Nobuhisa
• 通讯作者: Hagiwara Nobuhisa

Coronary flow quantification estimated by dynamic 320-detector CT angiography: validation by 13N ammonia PET myocardial flow reserve

通过动态 320 探测器 CT 血管造影估计的冠状动脉血流定量：通过 ¹³N 氨 PET 心肌血流储备进行验证

• DOI: 10.1259/bjr.20201415
• 发表时间: 2021
• 作者: Matsuo Yuka;Nagao Michinobu;Yamamoto Atsushi;Ando Kiyoe;Nakao Risako;Fukushima Kenji;Momose Mitsuru;Sakai Akiko;Sato Kayoko;Sakai Shuji
• 通讯作者: Sakai Shuji

Soluble TRAIL is a residual risk in patients with the atherosclerotic cardiovascular disease.

可溶性 TRAIL 是动脉粥样硬化性心血管疾病患者的残余风险。

• 发表时间: 2023
• 作者: Risa Imakado; Kayoko Sato; Akiko Sakai; Keiko Fukushima; Nobuhisa Hagiwara; Junichi Yamaguchi
• 通讯作者: Junichi Yamaguchi