Control of Head and neck cancer by inhibitory peptides for DKK3 functional domain.

通过 DKK3 功能域的抑制肽控制头颈癌。

基本信息

批准号：
20K09908
负责人：
片瀬直樹
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

研究代表者らは、頭頚部扁平上皮癌（HNSCC）で特異的に高発現を示し腫瘍細胞の悪性度を規定する分子としてDKK3を同定し、解析を続けてきた。これまでにDKK3にコードされる分泌型/非分泌型タンパクは細胞外のレセプターや細胞内のエフェクタータンパクとの結合を介してAktを活性化し、腫瘍細胞の増殖・浸潤・遊走を有意に増大させることを明らかにしている。本研究ではDKK3をターゲットとした腫瘍制御の開発を目指し、DKK3の機能ドメインを抑制する相補性ペプチドの開発を目的としている。前年度までにDKK3の機能ドメインが二つのcysteine rich domainにあることを特定し、その中のアミノ酸配列に対して相補性ペプチドをデザインした。DKK3タンパクとペプチドのモデルをRaptor Xで作成してClusPro2でドッキングシミュレーションを行い、最も結合能が高いペプチドの組み合わせを同定、実際にペプチドを合成してin vitroでの効果の確認を行った。本年度は、in vivoでのペプチドの腫瘍抑制効果を確認した。ヌードマウス背部皮下にHNSCC由来細胞株を注入して腫瘤を形成させ、ペプチドを腫瘍100mm^3あたり100nMで注入すると腫瘍細胞の増殖が有意に抑制された。組織学的検討でもペプチドでの治療群は細胞増殖のマーカーであるKi-67陽性率が有意に低下しており、ペプチドによる腫瘍治療効果が確認できた。これまでの研究成果はCancer Cell International誌にOpen access論文として掲載されたほか、長崎大学プレスリリースや日本の研究.comでも取り上げられ、Medical Science Digest誌にも関連記事が掲載された。また、HNSCCにおけるDKK3のレセプターのCKAP4発現に関する研究についても発表を行い、日本口腔内科学会・日本臨床口腔病理学会・日本口腔診断学会合同学術大会において大会長賞を受賞し、論文がOral Diseases誌に掲載された。

主要研究人员鉴定出DKK3是一种在头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中特异高表达并决定肿瘤细胞恶性程度的分子，并持续对其进行分析。迄今为止，DKK3编码的分泌/非分泌蛋白通过与细胞外受体和细胞内效应蛋白结合激活Akt，显着增加肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移。在本研究中，我们的目标是开发针对DKK3的肿瘤控制，并旨在开发抑制DKK3功能域的互补肽。到前一年，我们已经确定DKK3的功能结构域位于两个富含半胱氨酸的结构域中，并设计了与这些结构域内的氨基酸序列互补的肽。使用Raptor X创建DKK3蛋白和肽模型，使用ClusPro2进行对接模拟，鉴定结合能力最高的肽组合，并在体外实际合成肽并验证其效果。今年，我们证实了该肽在体内的抑癌作用。当HNSCC来源的细胞系皮下注射到裸鼠背部形成瘤块，并且每100mm^3肿瘤注射100nM肽时，肿瘤细胞增殖被显着抑制。组织学检查还显示，细胞增殖标志物Ki-67的阳性率在肽治疗组中显着降低，证实了肽的肿瘤治疗作用。迄今为止的研究结果已作为开放获取论文发表在《Cancer Cell International》杂志上，并在长崎大学新闻稿和 Japan Research.com 上发表，相关文章已发表在《医学科学文摘》上。我们还发表了DKK3受体CKAP4在HNSCC中表达的研究，并在日本口腔医学会、日本临床口腔病理学会和日本口腔诊断学会联合学术会议上获得主席奖，我们的论文发表在《口腔疾病》杂志上。

项目成果

期刊论文数量（14）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

頭頚部扁平上皮癌細胞の増殖、浸潤を抑制するペプチドを開発

开发抑制头颈鳞状细胞癌细胞增殖和侵袭的肽

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

頭頸部扁平上皮癌の悪性度を規定するDKK3遺伝子の機能解析

决定头颈鳞状细胞癌恶性程度的DKK3基因功能分析

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
片瀬直樹;藤田修一
通讯作者：
藤田修一

口腔癌におけるCKAP4発現および機能解析

CKAP4在口腔癌中的表达及功能分析

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
片瀬直樹;藤田修一
通讯作者：
藤田修一

医歯薬学総合研究科口腔病理学分野片瀬直樹助教が大会長賞を受賞

生物医学研究生院口腔病理学系片濑直树助理教授荣获主席奖

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

頭頸部扁平上皮癌特異的癌関連遺伝子DKK3の機能ドメイン同定

头颈鳞癌特异性癌症相关基因DKK3功能域的鉴定

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
片瀬直樹;藤田修一
通讯作者：
藤田修一

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