Research for new heart failure treatment targets by elucidating the pathogenic mechanism of Takotsubo syndrome

阐明Takotsubo综合征发病机制，研究心力衰竭治疗新靶点

• 批准号: 21K08084
• 负责人: 尾上 健児
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Nara Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08084/
• 关键词: 心不全; たこつぼ症候群; 交感神経シグナル; 発症メカニズム; βアドレナリン受容体; 新規治療ターゲット

超高齢社会を迎える我が国において、全ての心疾患の終末的病態である心不全患者数は増加の一途にあり、心不全の病態評価や予後予測とともにより効果的な治療法を探索することが喫緊の課題となっている。心不全患者では交感神経活性が亢進しており、カテコラミン濃度が高い患者ほど予後不良であるため交感神経活性が予後規定因子とされる。すなわち交感神経系シグナルの調整が新たな心不全マネージメント法となり得る。交感神経活性が強く関与する疾患として、急性心不全で発症するたこつぼ症候群(TTS)がある。TTSは一過性の心収縮能低下を特徴とする疾患群で、閉経後の高齢女性に好発し、身体的・精神的ストレスを背景として急性冠症候群に類似した症状で突然発症する。その機序については多枝冠動脈攣縮説、急性冠微小循環障害説、急性カテコラミン毒性説などが考えられている。このうちカテコラミン毒性による心臓交感神経系障害およびそれに引き続く心筋収縮不全は、最も有力な発症機序と考えられているが、実際の症例においてこれら交感神経系の障害・関与を直接証明した研究はなく、病因論も確立されていなかった。我々はTTS発症急性期の心筋生検組織を用いて、交感神経系シグナル制御因子であるGRK2やβアレスチン２の発現がTTS患者心筋で亢進するとともに、これら分子が細胞膜に移行し、β受容体の脱感作を起こしている可能性を示唆する所見を観察し発表した(Scientific Report 8:12731, 2018)。本研究ではこれらの知見に基づき、TTSモデルマウスを作製し、それを用いてTTS発症機序をより詳細に解析する。また薬剤による交感神経系シグナルの調整機構も検討を行う。最終的にはTTSのみならず、心不全全般の治療にも応用可能な病態に即した心不全マネージメント法を検討する。

随着日本进入超老龄化社会，心力衰竭作为所有心脏病的终末期患者数量持续增加，评估心力衰竭的病理、预测其预后以及治疗心力衰竭是一个紧迫的问题。寻找更有效的治疗方法。心力衰竭患者交感神经活动增强，儿茶酚胺浓度较高的患者预后较差，因此交感神经活动被认为是预后因素。换句话说，调节交感神经系统信号可能是治疗心力衰竭的新方法。 Takotsubo 综合征（TTS）由急性心力衰竭引起，是一种与交感神经活动密切相关的疾病。 TTS是一组以心肌收缩力短暂性下降为特征的疾病，多发生于绝经后老年女性，因身心应激而突然出现类似急性冠脉综合征的症状。可能的机制包括多支冠状动脉痉挛学说、急性冠状动脉微循环障碍学说和急性儿茶酚胺毒性学说。其中，儿茶酚胺毒性引起的心脏交感神经系统紊乱以及随后的心肌收缩功能障碍被认为是最可能的发病机制，但目前还没有研究直接证明实际病例中交感神经系统的参与，但其病因却有一定的了解。尚未成立。利用 TTS 发病急性期的心肌活检组织，我们发现 TTS 患者心肌中交感神经系统信号调节因子 GRK2 和 β-arrestin 2 的表达增加，并且这些分子易位至心肌细胞。细胞膜，导致 β 受体激活，观察到并发表的研究结果表明脱敏的可能性（科学报告 8：12731，2018）。在本研究中，基于这些发现，我们将创建 TTS 模型小鼠，并用它来更详细地分析 TTS 发病机制。我们还将研究药物调节交感神经系统信号的机制。最终，我们将考虑针对疾病状态量身定制的心力衰竭管理方法，这些方法不仅适用于 TTS，还适用于一般心力衰竭的治疗。

项目成果

たこつぼ症候群におけるカテコラミンシグナル動態

Takotsubo 综合征中的儿茶酚胺信号动态

• 发表时间: 2022
• 作者: 尾上健児

たこつぼ症候群におけるカテコラミンシグナル動態

Takotsubo 综合征中的儿茶酚胺信号动态

• 发表时间: 2022
• 作者: 尾上健児