Research for novel genetic basis of familial hypobetalipoproteinemia

家族性低β脂蛋白血症的新遗传基础研究

基本信息

批准号：
21K08066
负责人：
山岸正和
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Osaka University of Human Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者らはこれまで本邦でも最大規模の遺伝性脂質異常症データベースを運営し、著明な高LDLコレステロール血症を呈する家族性高コレステロール血症（FH）で約3,000症例中約80%で原因分子を同定しその機能異常を明らかとしてきた。しかし、逆に著明な低LDLコレステロールを呈する家族性低ベータリポ蛋白血症（FHBL）約200症例の中で殆ど原因分子の同定に至っていない。一方、HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）及びPCSK9抗体製剤は肝臓内でのLDL受容体過発現させることによりLDLコレステロール低下作用を発揮する。従ってLDL受容体の欠損したホモ接合体性FHに対してはこれらの薬剤は無効であり、かかる症例に対しても安全かつ有効な薬剤の開発が望まれる。本研究の目的は、網羅的遺伝子解析法を用いてFHBLにおける未解明の原因分子を同定し、安定同位体を用いた代謝実験(in vivo)及び疾患特異的iPS細胞による代謝実験（in vitro）によりその病態を明らかとすることである。FHBLはこれまで長寿症候群と考えられ、このような一群のDNAやその表現型を収集しているグループは世界的にも皆無であり、これまでFHBLに対する網羅的遺伝子解析による新規分子の探索の試みは皆無である。従って本アプローチは世界初の試みであると思われる。家族性低ベータリポ蛋白血症（FHBL）200例に対する全エクソームシークエンス解析は終了し、本邦初と思われるPCSK9遺伝子機能喪失型変異ホモ接合体による症例を認め、英文雑誌へと報告した。また、家族性高コレステロール血症（FH）の表現型とFHBLの表現型のオーバーラップした家系を同定し、英文雑誌へと報告した。今後さらなる機能解析を予定する。

申请人运营了日本最大的遗传性血脂异常数据库之一，发现家族性高胆固醇血症（FH）（表现为明显高的 LDL 胆固醇）是约 3,000 例病例中约 80% 的病因，我们已鉴定出分子并阐明了其原因。功能异常。然而，在大约 200 例 LDL 胆固醇显着降低的家族性低β脂蛋白血症 (FHBL) 病例中，几乎找不到致病分子。另一方面，HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）和PCSK9抗体制剂通过在肝脏中过度表达LDL受体来发挥降低LDL胆固醇的作用。因此，这些药物对缺乏LDL受体的纯合FH无效，因此需要开发针对此类病例的安全有效的药物。本研究的目的是利用综合遗传分析方法鉴定FHBL中未识别的致病分子，并利用稳定同位素（体内）和疾病特异性iPS细胞（体外）进行代谢实验，目的是阐明其病理状况。。到目前为止，FHBL一直被认为是一种长寿综合症，世界上还没有任何一个群体收集到这样一组DNA或其表型。到目前为止，还没有尝试通过全面的遗传分析来寻找新的分子。 FHBL 没有。因此，这种方法似乎是世界上首创。 200例家族性低β脂蛋白血症（FHBL）病例的全外显子组测序分析已完成，日本首例PCSK9基因纯合性功能丧失突变病例已被发现并在英文杂志上报道。我们还发现了一个家族性高胆固醇血症（FH）和 FHBL 表型重叠的家族，并在英文期刊上报道了这一情况。未来计划进行进一步的功能分析。

项目成果

期刊论文数量（7）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Prospective Registry Study of Primary Dyslipidemia (PROLIPID): Rationale and Study Design

原发性血脂异常 (PROLIPID) 前瞻性登记研究：基本原理和研究设计

DOI：
10.5551/jat.63222
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
4.4
作者：
Tada H; Kurashina T; Ogura M; Takegami M; Miyamoto Y; Arai H; Harada;Committee on Primary Dyslipidemia under the Research Program on Rare;Intractable Disease of the Ministry of Health; Labour;Welfare of Japan
通讯作者：
Welfare of Japan

単一遺伝子病から多因子病に向けた、遺伝医療のアプローチ

从单基因疾病到多因素疾病的遗传医学方法