うっ血による肝細胞がんおよび転移性肝がん増殖機構の解明

阐明充血诱发的肝细胞癌和转移性肝癌的生长机制

基本信息

批准号：
21K08014
负责人：
大澤陽介
金额：
$ 2.66万
依托单位：
International University of Health and Welfare
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

先行研究により、うっ血肝では肝がんおよび肝線維化が促進されることを明らかにした。そのメカニズムとして、スフィンゴシン1リン酸によるERKの活性化シグナルが関与していることを明らかにした。マウスの下大静脈を70％結紮 (partial IVC ligation; pIVCL)することにより慢性うっ血肝を発症するマウスでは、術後54週までに肝細胞がんを発症した。このことから、慢性のうっ血には、発癌のイニシエーション効果と腫瘍増殖に関わるプロモーション効果の両者が働くことが示唆される。2021年度に引き続きイニシエーション効果のメカニズム解明のため変異解析を継続して施行したが、ドライバー変異を同定することはできなかった。プロモーション効果にはスフィンゴシン1リン酸が関与するが、pIVCL後の肝臓を経時的にみてみると、肝臓の辺縁部分有意な肝線維化と肝細胞がんの発症を認め、線維化と肝細胞がんの局在は一致した。うっ血肝ではスフィンゴシン1リン酸の増加および血管新生が促進されるが、これらが腫瘍のプロモーション効果だけでなく肝線維化にも関与しているのではないかと考えた。少数例の検討ではC型肝炎による肝線維化では血管新生が同時に促進していることが確認できた。また、四塩化炭素誘導肝線維化モデルでは、血管新生阻害活性をもつソラフェニブの投与により、血管新生の抑制を伴って肝線維化も抑制された。そこで、脂肪肝炎マウスモデルにおいても検討を始めていいるが、少数例の検討では同様の結果が得られている。

此前的研究表明，肝脏充血会促进肝癌和肝纤维化。我们揭示了所涉及的机制是 1-磷酸鞘氨醇对 ERK 的激活信号。 70% 下腔静脉结扎（部分 IVC 结扎；pIVCL）后出现慢性充血性肝病的小鼠在术后 54 周时出现肝细胞癌。这表明慢性充血既具有致癌作用的启动作用，又具有与肿瘤生长相关的促进作用。 2021 年继续进行突变分析，以阐明启动效应的机制，但无法鉴定出驱动突变。 1-磷酸鞘氨醇参与促进作用，但随着时间的推移，观察pIVCL后的肝脏时，在肝脏边缘观察到明显的肝纤维化和肝细胞癌的发展，并且观察到纤维化和肝细胞癌的定位。癌症的情况是一致的。在充血的肝脏中，1-磷酸鞘氨醇增加并促进血管生成，我们推测这些可能不仅与肿瘤促进作用有关，而且还与肝纤维化有关。对少数病例的研究证实，丙型肝炎引起的肝纤维化同时促进血管生成。此外，在四氯化碳诱导的肝纤维化模型中，给予具有血管生成抑制活性的索拉非尼可抑制血管生成和肝纤维化。因此，我们开始研究小鼠脂肪性肝炎模型，并在少数研究中获得了类似的结果。

项目成果

期刊论文数量（13）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Increased Frequency of Dysfunctional Siglec-7?CD57+PD-1+ Natural Killer Cells in Patients With Non-alcoholic Fatty Liver Disease

非酒精性脂肪肝患者中功能失调的 Siglec-7?CD57 PD-1 自然杀伤细胞的频率增加

DOI：
10.3389/fimmu.2021.603133
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
7.3
作者：
Sakamoto Yuzuru; Yoshio Sachiyo; et al
通讯作者：
et al

Angiopoietin-2はC型慢性肝炎において血管新生と肝線維化を反映する

血管生成素-2反映慢性丙型肝炎的血管生成和肝纤维化

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
大澤陽介由雄祥代考藤達哉
通讯作者：
大澤陽介由雄祥代考藤達哉

うっ血性肝線維化におけるCD44の役割

CD44 在充血性肝纤维化中的作用

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
大澤陽介;河合裕成;考藤達哉
通讯作者：
考藤達哉

Peripheral‐dominant liver fibrosis and tumor distribution in a mouse model of congestive hepatopathy

充血性肝病小鼠模型中外周为主的肝纤维化和肿瘤分布

DOI：
10.1111/hepr.13866
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
4.2
作者：
Kawai Hironari;Osawa Yosuke;et al.
通讯作者：
et al.

Myostatin as a fibroblast‐activating factor impacts on postoperative outcome in patients with hepatocellular carcinoma

肌生长抑制素作为成纤维细胞激活因子对肝细胞癌患者术后结局的影响

DOI：
10.1111/hepr.13667
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
4.2
作者：
Yoshio Sachiyo;Shimagaki Tomonari;Hashida Ryuki;Kawaguchi Takumi;Tsutsui Yuriko;Sakamoto Yuzuru;Yoshida Yuichi;Kawai Hironari;Yoshikawa Shiori;Yamazoe Taiji;Mori Taizo;Osawa Yosuke;Itoh Shinji;Fukai Moto;Yoshizumi Tomoharu;Taketomi Akinobu;Mori Masaki;Kan
通讯作者：
Kan