腸管粘膜透過性を制御するB細胞機能の解析とクローン病の病態解明

控制肠粘膜通透性的 B 细胞功能分析及克罗恩病病理学的阐明

• 批准号: 21K07961
• 负责人: 石原 俊治
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Shimane University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07961/
• 关键词: 腸管粘膜透過性; クローン病; 制御性B細胞; 制御性T細胞; IL-10; アデノシン三リン酸

これまで私共は、クローン病（CD）では、制御性B細胞（Breg）の機能が減弱していること、dysbiosis環境下では組織の細胞外アデノシン三リン酸（ATP）がBregの機能を低下させること可能性を明らかにしてきた。一方、腸管粘膜透過性は多彩なメカニズムによって担われているが、Bregによる粘膜透過性制御に関する報告はこれまでにない。本研究課題では、「CDにおいては、Bregの異常が腸管粘膜透過性の制御機能を低下させ、腸管炎症増悪に関与する」という仮説を立て、種々の実験モデルを用いてこの仮説を検証することを目的とした。本研究の成果は、CDの病態と“leaky gut syndrome”の病態解明につながる可能性があり、これまでと異なる視点からの診断法や治療法の開発に貢献できると考える。本申請課題では、これまでのBregに関する研究成果を踏まえて、「Breg においてIL-10産生の低下が認められるCD患者では、その機能異常によって腸管粘膜透過性の制御機能が低下し、結果的に不可逆的な慢性炎症が誘導されること」を明らかにする。遺伝子操作マウスおよび免疫不全マウスであるRAG2-KOを用いたin vivoでの腸炎モデルの実験系、さらにin vitroにおいては、腸管上皮と免疫細胞の共培養系を樹立し、Bregの機能低下によって上皮の粘膜透過性が低下することを目的として研究を進めている。

我们之前发现，在克罗恩病（CD）中，调节性B细胞（Bregs）的功能减弱，并且在生态失调的环境中，组织中的细胞外三磷酸腺苷（ATP）降低了Bregs的功能，我们揭示了这种可能性。另一方面，虽然肠粘膜通透性由多种机制介导，但目前尚未见Breg对粘膜通透性控制的报道。在本研究项目中，我们假设“在CD中，Breg的异常会降低肠粘膜通透性的控制功能，并参与肠道炎症的恶化”，并使用各种实验模型验证了该假设。我们相信，这项研究的结果可能有助于阐明CD和“肠漏综合征”的病理学，并有助于从不同角度开发诊断和治疗方法。在本应用项目中，基于迄今为止有关Breg的研究结果，我们提出“在Breg中IL-10产生减少的CD患者中，其功能异常导致肠粘膜通透性控制功能下降，并且结果，这项研究揭示了“诱发了不可逆的慢性炎症”。我们利用基因工程小鼠和免疫缺陷小鼠RAG2-KO建立了体内肠道炎症模型的实验系统，并在体外建立了肠上皮和免疫细胞的共培养系统，旨在减少炎症。粘膜通透性。

项目成果

Discontinuation of infliximab in patients with ulcerative colitis in remission (HAYABUSA)： a multicentre, open-label, randomised controlled trial.

溃疡性结肠炎缓解期患者 (HAYABUSA) 停用英夫利昔单抗：一项多中心、开放标签、随机对照试验。

• DOI: 10.1016/s2468-1253%2821%2900062-5
• 发表时间: 2021
• 作者: Kobayashi T; Motoya S; Nakamura S; Yamamoto T; Nagahori M; Tanaka S; Hisamatsu T; Hirai F; Nakase H; Watanabe K; Matsumoto T; Tanaka M; Abe T; Suzuki Y; Watanabe M; Hibi T;HAYABUSA Study Group
• 通讯作者: HAYABUSA Study Group

Enteric Microbiota-Mediated Serotonergic Signaling in Pathogenesis of Irritable Bowel Syndrome

肠易激综合征发病机制中肠道微生物介导的血清素信号传导

• DOI: 10.3390/ijms221910235
• 发表时间: 2021-09-23
• 期刊: International Journal of Molecular Sciences
• 影响因子: 5.6
• 作者: Y. Mishima;S. Ishihara
• 通讯作者: S. Ishihara

Genetic Background of Mesalamine-induced Fever and Diarrhea in Japanese Patients with Inflammatory Bowel Disease

日本炎症性肠病患者美沙拉嗪引起的发热和腹泻的遗传背景

• DOI: 10.1093/ibd/izab004
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 4.9
• 作者: Suzuki K; Kakuta Y; Naito T; Takagawa T; Hanai H; Araki H; Sasaki Y; Sakuraba H; Sasaki M; Hisamatsu T; Motoya S; Matsumoto T; Onodera M; Ishiguro Y; Nakase H; et al.
• 通讯作者: et al.

Anxiety and behavioral changes in Japanese patients with inflammatory bowel disease due to COVID-19 pandemic: a national survey

COVID-19 大流行导致日本炎症性肠病患者的焦虑和行为变化：一项全国调查

• DOI: 10.1007/s00535-022-01949-6
• 发表时间: 2023-03
• 期刊: Journal of Gastroenterology
• 影响因子: 6.3
• 作者: Nakase, Hiroshi;Wagatsuma, Kohei;Nojima, Masanori;Matsumoto, Takayuki;Matsuura, Minoru;Iijima, Hideki;Matsuoka, Katsuyoshi;Ohmiya, Naoki;Ishihara, Shunji;Hirai, Fumihito;Takeuchi, Ken;Tamura, Satoshi;Kinjo, Fukunori;Ueno, Nobuhiro;Naganuma, Makoto;Watanabe, Kenji;Moroi, Rintaro;Nishimata, Nobuaki;Motoya, Satoshi;Kurahara, Koichi;Takahashi, Sakuma;Maemoto, Atsuo;Sakuraba, Hirotake;Saruta, Masayuki;Tominaga, Keiichi;Hisabe, Takashi;Tanaka, Hiroki;Terai, Shuji;Hiraoka, Sakiko;Takedomi, Hironobu;Narimatsu, Kazuyuki;Endo, Katsuya;Nakamura, Masanao;Hisamatsu, Tadakazu
• 通讯作者: Hisamatsu, Tadakazu

Juvenile social defeat stress exposure favors in later onset of irritable bowel syndrome-like symptoms in male mice

青少年社交失败压力暴露有利于雄性小鼠随后出现肠易激综合征样症状

• DOI: 10.1038/s41598-021-95916-5
• 发表时间: 2021-08-11
• 期刊: Scientific Reports
• 影响因子: 4.6
• 作者: Kenjiro Matsumoto;Kana Takata;Daisuke Yamada;Haruki Usuda;K. Wada;Maaya Tada;Y. Mishima;S. Ishihara;S. Horie;A. Saitoh;S. Kato
• 通讯作者: S. Kato